Etude du développement et de la régression de la fibrose rénale lors de l'obstruction /désobstruction urétérale : rôle de la transglutaminase tissulaire et du TGF-β1

par Nasim Shweke

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Jean-Jacques Boffa.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .


  • Résumé

    L’évolution des maladies rénales chroniques (MRC), indépendamment de leurs causes initiales est caractérisée par le développement d’une glomérulosclérose progressive et une fibrose interstitielle dont l’intensité croît avec le temps, conduisant les patients en insuffisance rénale terminale et vers des techniques de suppléance rénale par dialyse ou transplantation rénale. Aujourd’hui, le déclin de la fonction rénale reste inexorable malgré les traitements néphroprotecteurs. Les lésions histologiques de fibrose associent une destruction et une disparation progressive de l’architecture et des structures rénales normales aux dépens d’une augmentation des dépôts de protéines de la matrice extracellulaire (MEC). Cet excès de matrice comporte des protéines matricielles constitutives (le collagène IV et fibronectine), d’autre sont synthétisées de novo comme le collagène de type I, III. Cet excès de MEC est présent dans l’interstitium qui s’élargit progressivement mais également dans les glomérules qui se transforment en «pain à cacheter» et dans les vaisseaux. La quantité de MEC résulte d’un équilibre entre synthèse et dégradation des protéines de la MEC. Ce processus dynamique, non spécifique du rein, est modulable. Associé aux modifications quantitatives de la matrice qui caractérisent le processus de fibrose, des changements qualitatifs interviennent également. En effet, la matrice peut être plus ou résistante à la dégradation des métalloprotéases. Dans la première partie du notre travail, nous avons étudié le rôle de la transglutaminase tissulaire (TG2) dans la fibrose interstitielle rénale et l’intérêt potentiel de son inhibition. Cette enzyme favoriserait le développement de la fibrose car elle permet la création de liaisons covalentes ε-ᵞ-glutamyl-lysine irréversible entre les protéines de la matrice qui devient plus résistante à la dégradation. Nous avons étudié son rôle dans la fibrose interstitielle induite par une obstruction urétérale grâce à l’utilisation de souris invalidées pour le gène codant pour la TG2. Les souris dépourvues de l'expression du gène TG2 étaient partiellement protégées avec une fibrose rénale moins importante. Nous avons observé une moindre accumulation de collagène total et fibrillaire, ainsi qu’une infiltration macrophagique et myofibroblastique réduite. De manière inattendue, la synthèse d’ARNm du collagène de type 1 était aussi réduite et associée à une plus faible quantité de TGF-β1 actif chez les animaux déficients par comparaison aux souris témoins. Ces résultats, soulignent le rôle profibrosant de la TG2 dans le développement de la fibrose interstitielle rénale dans ce modèle d'obstruction urétérale et l’intérêt thérapeutique de son inhibition. Dans la deuxième partie du notre travail, nous sommes intéressés à la réparation rénale endogène après désobstruction urétérale et plus particulièrement au TGF-β1 et son activateur la thrombospondine-1 (TSP-1). La TSP-1 a une action profibrosante en favorisant l’activation du TGF-β1 et aussi par un effet anti-angiogénique. L’UUO a été maintenu 10 jours chez le rat avant la désobstruction urétérale. Après la levée de l’obstruction, nous avons montré la capacité réparatrice endogène rénale. Celle-ci comportait une réduction des myofibroblastes et de l’apoptose et s’accompagnait d’une récupération fonctionnelle du rein préalablement obstrué. Les mécanismes de la réparation rénale incluaient : (i) une prolifération cellulaire et une infiltration macrophagique précoce, (ii) la réapparition des capillaires péritubulaires et la restoration du contenu en VEGF, (iii) la régénération des tubules proximaux, (iv) la diminution d’expression du TGF-β et du collagène III, (v) la normalisation de l’expression de la TSP-1 et de la TG2. L’expression de la TSP-1 était corrélée à celle du TGF-β, du collagène III et à l’infiltration des myofibroblaste suggérant un rôle important de cette molécule dans le développement de la fibrose rénale. Dans ce sens, l’injection d’un peptide mimant la TSP-1 et bloquant l’activation du TGF-β chez le rat UUO a diminué la concentration de TGF-β actif rénal et la raréfaction des capillaires péritubulaires. Nos résultats soulignent l’implication de la TSP-1 dans le développement de la fibrose rénale et la désigne comme une cible thérapeutique potentielle pour limiter la progression des MRC.

  • Titre traduit

    Renal fibrosis and repair after UUo and release : role of tissue transglutaminase and TFF beta


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Informations

  • Détails : 1 vol. ( IX-157 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 131-157. 627 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8273
  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2010 331
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