Le peptide Aβ de la maladie d'Alzheimer : recherche de ses partenaires moléculaires : sa mise en évidence par des domaines VHH d'anticorps de lama

Aβ peptide of Alzheimer's disease : research of its molecular partners : its detection by VHH domain of llama antibodies

• Auteur / Autrice : Claire Perruchini
• Direction : Charles Duyckaerts
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps

Alzheimer, Maladie d'

Protéine amyloïde bêta

Résumé

L’accumulation extracellulaire de peptide Aβ dans le cerveau, sous forme de plaques séniles, constitue l’une des principales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Le mode de transport de ce peptide dans le milieu extracellulaire reste mal connu : le peptide, de nature amphiphile, est sans doute accompagné d’une ou plusieurs molécules lors de sa sécrétion. Nos résultats indiquent que les cellules SH-SY5Y transfectées par l’APP humaine mutée sécrètent du peptide Aβ associé à 2 complexes différents : les lipoprotéines et un complexe de 100 kDa résistant à la dénaturation. Ces 2 complexes ont en commun l’ApoE. L’analyse par spectrométrie de masse de plaques séniles issues de cerveaux de patients atteints de maladie d’Alzheimer indique un enrichissement en cholestérol par rapport au neuropile adjacent: le nombre de molécules de cholestérol et de peptide Aβ dans la plaque est équivalent. Les complexes mis en évidence pourraient jouer un rôle dans la formation des plaques séniles. Nous avons étudié le domaine variable des chaines lourdes d'anticorps de lama (VHH). L’équipe de Pierre Lafaye a synthétisé, un VHH de lama reconnaissant des épitopes spécifiques des oligomères du peptide Aβ et permettant d’inhiber, in vitro, la formation de fibrilles amyloides. In vivo, de tels anticorps pourraient constituer une piste thérapeutique, et un moyen de détecter les plaques séniles à un stade pré-clinique en IRM. Nos résultats indiquent que le VHH que nous avons synthétisé, dirigé contre la GFAP, a une capacité de diffusion supérieure aux IgG classiques (pourvues de deux chaines lourdes et de deux chaines légères) tout en gardant la même sensibilité et la même spécificité