Synthèse formelle de la dictyostatine et synthèse du macrocycle du 13-épi-néopeltolide

Formal synthesis of dictyostatin and synthesis of the macrocyclic core of 13-epi-neopeltolide

• Auteur / Autrice : Julien Gallon
• Direction : Janine Cossy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Dictyostatine

Néopeltolide

Macrolide

Synthèse totale

Analogues

Anticancéreux

Résumé

Ce travail décrit la synthèse de deux produits naturels isolés d’éponges marines, possédant en particulier une activité antiproliférative : la dictyostatine et le (+)-néopeltolide. Le premier chapitre de ce manuscrit décrit les approches synthétiques étudiées pour réaliser la synthèse formelle de la dictyostatine et la synthèse totale de deux analogues. Au cours de la synthèse formelle de la dictyostatine, neuf des onze centres stéréogènes ont été introduits en utilisant des réactions hautement diastéréosélectives telles qu’une alkylation de Myers, deux crotyltitanations de Duthaler, une aldolisation d’Evans et une allénylation de Marshall. D’autre part, cette synthèse convergente fait intervenir un couplage de type Nozaki-Hiyama-Kishi original qui permet d’accéder au fragment ouvert C1-C26. Ce dernier a été macrocyclisé dans les conditions de Yamaguchi pour produire le macrocycle protégé de la dictyostatine. Le second chapitre est consacré à la synthèse convergente du macrocycle du 13-épi-néopeltolide. Dans notre approche, l’ensemble des centres stéréogènes a été contrôlé par des réactions stéréosélectives, en particulier, un dédoublement enzymatique, des allyltitanations de Duthaler, une addition conjuguée catalytique de Feringa-Minnaard et une réaction de Prins qui permet de coupler les deux fragments synthétisés tout en produisant le tétrahydropyrane 2,4,6-trisubstitué cis.