Identification de gènes impliqués dans le développement de métastases pulmonaires dans le cancer du sein : Etude fonctionnelle de la kindline-1

par Soraya Sin

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et génétique

Sous la direction de Rosette Lidereau.

Soutenue en 2010

à Paris 5 .


  • Résumé

    Les cellules tumorales mammaires disséminent fréquemment au niveau des poumons, mais les mécanismes sous-jacents sont mal connus. Les analyses transcriptomiques de tumeurs du sein par puces à ADN ont permis d’identifier des signatures d’expression génique associées à la survenue de métastases tous sites confondus, mais ne tenant pas compte de leur organo-spécificité. Nous avons comparé les profils d’expression génique de métastases pulmonaires à ceux de métastases non pulmonaires, issues de cancer du sein, et développé une signature de 6 gènes identifiant les tumeurs ayant une plus forte propension à métastaser au poumon. L’un des gènes de notre signature code la kindline-1, régulant les fonctions des intégrines. Nous avons montré qu’elle constitue un marqueur indépendant prédictif des métastases pulmonaires du cancer du sein et pronostique des adénocarcinomes pulmonaires. En accord avec ces résultats, la déplétion de la kindline-1 dans un modèle murin syngénique de cancer du sein inhibe la croissance tumorale mammaire et la formation de métastases pulmonaires. La surexpression de la kindline-1 induit l’activation de la voie de signalisation TGF-β et des changements caractéristiques de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), incluant une surexpression de marqueurs mésenchymateux et une perte d’expression de marqueurs épithéliaux. La surexpression de la kindline-1 augmente aussi la prolifération, la migration et l’invasion cellulaires. Nos résultats soulignent le rôle clé de la kindline-1 dans la progression tumorale mammaire, et dans celle d’autres cancers, suggérant une nouvelle cible thérapeutique dans le contrôle du développement tumoral dans les cancers humains.

  • Titre traduit

    Identification of genes involved in breast cancer lung metastasis-Functional study of kindlin-1


  • Résumé

    Breast cancer cells frequently disseminate to lungs, however the underlying mechanisms are unclear. Microarray-based transcriptome analysis allowed the identification of gene expression signature associated with metastasic outcome, but without taking account of the organ-specificity of breast cancer metastasis. We compared gene expression profiles of lung metastases with those of non lung metastases, all from breast cancer patients, and we developped a 6-gene signature that discriminates breast primary tumors with a higher risk of lung metastasis. Among the 6 genes of the signature, one encodes kindlin-1 protein, a regulator of integrin functions. We identified kindlin-1 as an independant predictor of breast cancer lung metastasis and as a pronostic marker of lung adenocarcinoma. Consistent with these results, kindlin-1 depletion inhibits primary mammary growth and lung metastasis in a syngeneic mouse model of breast cancer. Kindlin-1 overexpression induces activation of the TGF-β signaling pathway and changes characteristic of epithelial-mesenchymal transition (EMT), including a gain of mesenchymal markers and a loss of epithelial markers. Kindlin-1 overexpression increases cell proliferation, migration and invasion. Our results underline the key role of kindlin-1 in mammary tumor progression and eventually in other cancer types, suggesting a novel therapeutic target in the control of tumor development in human cancers.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (223 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie 203-223 p.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque médicale Cochin-Port Royal (Paris). Service commun de la documentation. Service commun de la documentation.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.