Génétique de l’hypercholestérolémie familiale, de l’analyse des mutations fréquentes à l’identification d’un gène impliqué dans des formes rares

par Marie Marduel

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Mathilde Varret.

Soutenue en 2010

à Paris 5 .


  • Résumé

    L’hypercholestérolémie est un risque majeur d’athérosclérose et de maladies cardiovasculaires graves. Elle a souvent des causes multifactorielles, mais il existe aussi des formes monogéniques, comme l’Hypercholestérolémie Familiale (HCF), caractérisée par une hyperLDLémie isolée. L'HCF est une maladie fréquente qui n’est que partiellement élucidée sur le plan génétique. Trois gènes majeurs sont connus : LDLR (récepteur des lipoprotéines LDL), APOB (apolipoprotéine B, constituant des LDL et ligand de leur récepteur) et PCSK9 (enzyme régulant la quantité de récepteurs des LDL à la surface cellulaire). Notre équipe a localisé un 4ème gène majeur, HCHOLA4, et montré une hétérogénéité génétique encore plus grande. L’objectif était de procéder à l’analyse des mutations responsables d’HCF dans la population française et d’identifier un nouveau gène majeur. Nous avons décrit la répartition et la nature des mutations LDLR, APOB, PSCK9 et « autres » dans une cohorte de 1358 proposants, et montré une certaine spécificité française avec 45% des événements encore jamais rapportés. Leur causalité a été évaluée par des analyses in silico et/ou par étude de coségrégation. De plus, nous avons mis en évidence un gradient de sévérité entre ces différentes formes. Nous avons par ailleurs localisé un cinquième gène responsable d’HCF en 19q13. 31 et détecté plusieurs mutations dans l’APOE, qui n’ont pas été retrouvées dans une large série de témoins. Leurs effets ont été étudiés par des approches génétiques, d’analyses in silico et/ou in vivo. Ce travail a permis de décrire plus précisément l’HCF et de montrer que certaines mutations de l’APOE pouvaient être à l’origine d’une nouvelle forme d’HCF.

  • Titre traduit

    Genetic analysis of familial hypercholesterolemia examination of frequent mutation and identification of a gene responsible in a rare type


  • Résumé

    Hypercholesterolomia is a major risk factor for atherosclerosis and serious cardiovascular weaknesses. It often is caused by more than one factor, but there exist monogenic forms, like Autosomal Dominant Hypercholesterolemia (ADH), that are caracterised by high levels of plasmatic LDL cholesterol. ADH is a frequent disease, but its molecular bases are not fully understood. Three major genes had been identified so far : LDLR (LDL receptor), APOB (apolipoprotein B, constituent of LDL accepted by their receptors) and PCSK9 (an enzyme regulating the quantity of receptors at the surface of their cell). Our team had recently identified a 4th major gene, HCHOLA4, and showed that the disease was genetically more heterogenous. The objective of the present work was to analyse mutations responsible of ADH in the French population, and search another major gene. We have analysed the distribution and the nature of the mutations LDLR, APOB, PSCK9 and “others” in 1358 French probands and shown a specific spectrum of mutations in the French population : 45% of the events had not been reported before. Their causal effect has been assessed by in silico analyses and/or by cosegretation studies. Moreover, we showed a gradient of severity between different ADH causing gene. We have also localised a 5th gene responsible of ADH, in 19q13. 31, and detected several mutations in the APOE gene that have not been traced in a normocholesterolemic control population. Effects of the mutations have been gauged by genetic approach and in silico and in vivo analysis. This work has thus been able to describe ADH more precisely, and show that some mutations of APOE might be the cause for a new type of ADH.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (222 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie p. 208-222

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PARIS 5 DESCARTES_2010_no_D046
  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque médicale Cochin-Port Royal (Paris). Service commun de la documentation. Service commun de la documentation.
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