Syndrome de Kallmann-de Morsier : caractérisation de deux nouveaux gènes responsables, PROK2 et PROKR2, et étude de la migration des cellules neuroendocrines à GnRH au cours de l'embryogénèse

par Luis Teixeira

Thèse de doctorat en Génétique moléculaire des maladies du développement

Sous la direction de Catherine Dode.

Soutenue en 2010

à Paris 5 .


  • Résumé

    Le syndrome de Kallmann de Morsier (KS) est défini par l'association d'un déficit de l'olfaction et d'un hypogonadisme hypogonadotrope du a un déficit en gonadolibérine ou GnRH. Les neurones synthétisant la GnRHl migrent pendant l'embryogenèse en suivant le trajet des neurones olfactifs vers le télencéphale. Dans une première partie, nous montrons que des mutations dans le gène codant pour la prokinéticine 2 (PROK2) et son récepteur PROKR2 sont responsables de 9% des cas de KS. Les mutations trouvées sont principalement faux-sens, responsables de pertes de fonction. Nous discutons des cas de transmission digénique ou oligogénique de mutation PROKR2 et d'autres gènes KS, trouvées chez des malades KS. Nous montrons que PROKR2 et FGFR1 peuvent être co-exprimés dans les mêmes neurones suggérant une relation possible entre les voies de signalisation FGF/FGFR1 et PROK2/PROKR2. La seconde partie de cette thèse porte sur l'étude de la migration des neurones synthétisant la GnRHl. Il a été montré un défaut de migration des neurones à GnRHl, accumulés dans la région nasale haute chez un fœtus KS. Nous avons montré le défaut de migration des neurones synthétisant la GnRHl chez quatre foetus humains arhinencéphales dont un fœtus KS. Ces résultats nous ont permis de définir une séquence foetopathologique olfactogenitale montrant pour différentes anomalies génétiques conduisant a une anomalie de développement du système olfactif, sont associées chez l'homme a un arrêt prématuré de la migration des neurones synthétisant la GnRHl. Nous proposons l'hypothèse que le défaut de migration des neurones synthétisant la GnRHl est commun a toutes les situations ou existe une arhinencéphalie.

  • Titre traduit

    Kallmann de Morsier Syndrome : Characterization of two new genes involved, PROK2 and PROKR2, and study of migration of neuroendocrine cells synthetizing GnRH1 during human embryogenesis


  • Résumé

    Kallmann syndrome (KS) combines hypogonadotropic hypogonadism and anosmia. Anosmia is related to the absence or hypoplasia of the olfactory bulbs and tracts. Hypogonadism is due to gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency, which presumably results from a failure of the embryonic migration of neuroendocrine GnRH cells from the olfactory epithelium to the forebrain. In the first part, we foxind that mutations in PROKR2 and PROK2, encoding prokineticin receptor-2 and prokineticin-2, are présent in 9% of patients with KS. These mutations are mainly missense mutations resulting in loss of fonction. In addition, we discussed of the digenic or oligogenic mode of inheritance of PROKR2 and others genes involved in KS. Furthermore, we showed that PROKR2 and FGFR1 are co-expressed in same neurons, suggesting cross-talk between the FGF/FGFR1 and PROK2/PROKR2 signaling pathway. In the second part of the thesis, we observed that neuroendocrine cells synthetizing GnRHl migration defect is common in four arhinencephalie fetuses, including on fetus with KS. Based on these results we defined an olfacto-genital fetopathological sequence in human, that is to say different genetic developmental diseases resulting in abnormal olfactory development are responsible for a defect in migration of neuroendocrine cells synthetizing GnRHl.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (133 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 109-132

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