Caractérisation des altérations génétiques constitutionnelles et somatiques des phéochromocytomes / paragangliomes

par Nelly Burnichon

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Anne-Paule Gimenez-Roqueplo.

Soutenue en 2010

à Paris 5 .


  • Résumé

    Les paragangliomes (PGL) sont des tumeurs rares qui se développent aux dépens des paraganglions parasympathiques et sympathiques. On appelle phéochromocytome (PHEO) un PGL développé dans la médullosurrénale. Les PHEO/PGL sont malins dans 10‐15% des cas et génétiquement déterminés dans environ 30% des cas. Les gènes de prédisposition au PHEO/PGL connus lorsque ce projet a débuté étaient les gènes VHL, RET, NF1, SDHB, SDHC et SDHD. Le gène SDHB prédispose aux formes malignes et de mauvais pronostic de la maladie. Au cours de ces travaux de thèse, nous nous sommes tout d’abord intéressés à la génétique constitutionnelle des PHEO/PGL puis aux événements somatiques participant à l’apparition de ces tumeurs. Nous avons mené l’étude génétique d’une cohorte de 445 sujets porteurs de PGL, chez qui nous avons identifié une mutation d’un gène SDHx dans 54% des cas. Cette étude a permis de dégager des corrélations génotype/phénotype pour cibler le test génétique chez les patients atteints de formes familiale ou sporadique de la maladie. Nous nous sommes ensuite intéressés aux nouveaux gènes de prédisposition au PHEO/PGL. Nous avons identifié et validé fonctionnellement la première mutation du gène SDHA et étudié l’implication de nouveaux gènes rapportés récemment (IDH1, IDH2 et TMEM127) dans la cohorte de PHEO/PGL du réseau COMETE. Nous avons ensuite étudié les altérations génétiques somatiques se produisant au sein des PHEO/PGL. Nous avons caractérisé les pertes et gains chromosomiques et étudié le transcriptome de 202 PHEO/PGL dans le cadre du programme Carte d’Identité des Tumeurs. Ces travaux ont permis de réaliser une classification précise et une caractérisation des tumeurs génétiquement déterminées, ont conduit à l’identification de mutations somatiques des gènes VHL et RET dans environ 15% des tumeurs sporadiques et ont mis en évidence des gènes différentiellement exprimés ainsi que l’amplification de la région 17q dans les tumeurs malignes, en particulier celles liées à SDHB.

  • Titre traduit

    Characterization of germline and somatic genetic alterations in pheochromocytomas and paragangliomas


  • Résumé

    Paragangliomas (PGL) are rare tumors arising from parasympathetic or sympathetic paraganglia. A pheochromocytoma (PHEO) is a PGL that arises from the adrenal medulla. PHEO/PGL are malignant in 10‐15% of cases and genetically determined in about 30% of cases. The PHEO/PGL susceptibility genes identified when this project began were the VHL, RET, NF1, SDHB, SDHC and SDHD genes. SDHB gene mutations predispose to malignancy and poor prognosis in affected patients. During this thesis project, we have studied PHEO/PGL constitutional genetics and characterized somatic events involved in the emergence of such tumors. We performed the genetic characterization of a cohort of 445 patients with PGL, in which we have identified an SDHx mutation in 54% of cases. This study allowed identifying genotype/phenotype correlations for a targeted genetic testing in patients with familial or sporadic forms of the disease. We have then evaluated the implication of new PHEO/PGL predisposing genes. We have identified and functionally validated the first SDHA gene mutation and studied the recently identified genes (IDH1, IDH2 and TMEM127) in the PHEO/PGL COMETE cohort. We have then studied somatic genetic alterations that occur within PHEO/PGL. We have characterized chromosomal losses and gains, and studied the transcriptome of 202 PHEO/PGL in the context of the Carte d’Identité des Tumeurs program. These studies have led to a precise classification and characterization of genetically determined tumors and to the identification of somatic mutations in VHL and RET genes in approximately 15% of sporadic tumors. They revealed differentially expressed genes as well as a gain of chromosome arm 17q in malignant PHEO/PGL, and particularly those linked to SDHB gene mutations.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (333 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 243-262

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