Neurofibromatose de type 1 : du génotype au phénotype : Etude de l'hétérogénéité génétique et exploration de la composante génétique de l'expressivité variable de la neurofibromatose de type 1

par Eric Pasmant

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Dominique Vidaud.

Soutenue en 2010

à Paris 5 .


  • Résumé

    La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie héréditaire fréquente transmise sur un mode autosomique dominant à pénétrance complète et qui résulte de l’haploinsuffisance du gène NF1. L’établissement d’une grande cohorte de patients et familles NF1 phénotypés de façon standardisée a constitué un outil unique pour mieux comprendre les bases génétiques de cette maladie complexe. L’existence d’une hétérogénéité génétique a été confirmée par l’identification de patients porteurs de mutation du gène SPRED1 et d’un sous-groupe de patients négatifs pour les gènes NF1 et SPRED1 (5% des cas). L’analyse des corrélations intra familiales de 12 traits phénotypiques de la maladie (5 quantitatifs et 7 binaires) a démontré l’existence de modificateurs génétiques. L’utilisation de la CGH array a confirmé de manière non biaisée l’existence d’un phénotype plus sévère (dysmorphie faciale et difficultés d’apprentissage) associé aux microdélétions du locus NF1 (5% des cas). Enfin, l’analyse de la transmission de SNP du gène NF1 et des caractéristiques phénotypiques au sein des familles de la cohorte, a montré que les allèles du gène NF1 ne participaient pas à la variabilité interindividuelle mais qu’il existait des gènes modificateurs non liés au locus. Pour les identifier, une approche de type gène candidat a été testée en ciblant l’ARN non codant ANRIL situé au locus CDKN2A/B dont des délétions récurrentes ont été retrouvées au sein de neurofibromes plexiformes. Un test d’association sur données familiales a permis de montrer qu’il existait une association significative d’un SNP d’ANRIL avec le nombre de neurofibromes plexiformes. Ces données préliminaires mettent pour la première fois en évidence l’existence d’un gène modificateur dans la NF1, influençant le nombre de neurofibromes plexiformes, symptôme majeur de la maladie.

  • Titre traduit

    Neurofibromatosis type 1: from genotype to phenotype. Study of genetic heterogeneity and genetic basis of basis of variable clinical expression in neurofibromatosis 1.


  • Résumé

    Neurofibromatosis 1 (NF1) is a common hereditary disease with an autosomal dominant transmission resulting from gene haploinsufficiency. To evaluate the genetic basis of this complex disease, a vast collection of well-phenotyped ? families was collected through the NF-France Network. Genetic heterogeneity in NF1 was confirmed by (i) identification of patients with SPRED1 mutations and (ii) a sub; patients with no mutation in SPRED1 and NF1 (5% of XF1 patients). A more severe phenotype (facial dysmorphy and learning disabilities) was significantly confirmed in NF1 patients ' NF1 locus microdeletions (5% of NF1 patients) using a custom CGH array. Study of NF1 polymorphisms, analysis of intrafamilial correlations of 12 phenotypic traits, and phenotypes in the c families, allowed us to show that NF1 gene alleles were not implicated in disease variability but provided evidence f< genetic modifiers, unlinked to the NF1 locus. To identify them, a gene candidate approach was used, targeting ANRJj large non coding ARN, located at CDKN2A/B locus that was found deleted in plexiform neurofibromas. Family-base association analysis found a significant association between one SXP ofANRIL and the number of plexiform neurofibromas. These data report for the first time a modifier gene in NF1.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (224 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 177-200

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