Etude de la différenciation érythroïde des syndromes myélodysplasiques de faible risque : rôle des protéines GATA-1 et Hsp70

par Emilie Frisan

Thèse de doctorat en Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de François Dreyfus.

Soutenue en 2010

à Paris 5 .


  • Résumé

    L'engagement des progéniteurs hématopoïétiques normaux vers la lignée érythroïde est contrôlé par le stem cell factor (SCF) et) l'érythropoïétine (Epo) alors que la différenciation érythroïde terminale dépend de l'Epo. La dysérythropoïèse des syndromes! myélodysplasiques (SMP), maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique, associe un défaut de différenciation des| progéniteurs et un excès d'apoptose des précurseurs. Ce travail montre : (1) l'implication du réticulum endoplasmique dans l'apoptose en aval du récepteur à domaine de mort Pas, (2) le défaut d'activation des MAPK par le récepteur de l'Epo chez les patients résistants au traitement par l'Epo, et (3) le clivage du facteur de transcription érythroïde GATA-1 par la caspase-3 par défaut de localisation nucléaire de la protéine chaperon Hsp70. L'export nucléaire d'Hsp70 dépend de sa phosphorylation en réponse au| SCF et serait augmenté par une expression ectopique du récepteur au SCF dans les érythroblastes matures de SMD.

  • Titre traduit

    Study of the erythroid differentiation of low myelodysplastic syndromes : role of GATA-1 and Hsp70 proteins


  • Résumé

    Normal hematopoietic progenitors commitment into erythroid lineage is controlled by stem cell factor (SCF) and erythropoietin (Epo) while erythroid terminal differentiation is only Epo-dependent. DyserythropoYesis of myelodysplastic syndromes (MDS) which clonal disorders of the hematopoietic stem cell, combines a defective differentiation of the progenitors and an increased apoptosis of the precursors. This work shows (1) the implication of endoplasmic reticulum in MDS apoptosis downstream of death domain) receptor Fas, (2) defective Epo-dependent activation of the MAPK in patients resistant to Epo treatment, and (3) a caspase-3-mediated Cleavage of the erythroid transcription factor GATA-1 due to a defective nuclear localization of the chaperone protein Hsp70 in MDS. Nuclear export of HspVO is regulated by AKT phosphorylation in response to SCF and would be increased by an ectopic expression) of SCF receptor in MDS mature erythroblasts.

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  • Détails : 1 vol. (260 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 236-260

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