Bases pharmacologiques de la manipulation des antifongiques azolés (voriconazole, posaconazole) chez les patients transplantés pulmonaires porteurs de mucoviscidose

par Maud Berge

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Stéphane Laurent et de Éliane Billaud.

Soutenue en 2010

à Paris Descartes .


  • Résumé

    La mucoviscidose peut dans les formes les plus sévères relever d’une transplantation pulmonaire. L’immunosuppression postopératoire et la colonisation en particulier par les champignons placent le patient transplanté pulmonaire pour mucoviscidose (TxPM) à haut risque d’infection fongique opportuniste, notamment aspergillaire. L’arsenal thérapeutique s’est étoffé avec l’arrivée de nouveaux antifongiques (AF) azolés : voriconazole (VRZ) et posaconazole (PSZ). Le VRZ est fortement métabolisé par le cytochrome P450 2C19 et de manière moindre par le CYP3A4 et le CYP2C9. Le VRZ et le PSZ, connus pour être des inhibiteurs du CYP3A4 sont responsables de nombreuses interactions médicamenteuses (IAM), notamment avec les immunosuppresseurs (IS) dont le tacrolimus. L’objectif de ce travail de thèse a été d’identifier les sources de variabilité à l’exposition au VRZ et au PSZ. L’analyse des concentrations résiduelles (C0) d’AF chez 53 patients, traités soit par VRZ (n=35) soit par PSZ (n=17), montre une sous-exposition en AF chez 30% et 65% des patients, respectivement, justifiant le recours à des doses plus élevées que celles recommandées (respectivement +43%, p<0,01 et +35% p<0,0001) et à une combinaison AF. Les patients mutés pour le CYP2C19 requièrent des doses standard d’AF mais ont une variabilité plus importante que les patients non mutés. L’analyse quantitative des IAM montre qu’une réduction des doses de tacrolimus d’un facteur 3 et 4 respectivement avec PSZ et VRZ a été nécessaire. Dans ce contexte d’IAM et de variabilité, un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) conjoint (azolé/IS) est incontournable chez le TxPM

  • Titre traduit

    Pharmacological considerations for azole antifungal drug management in cystic fibrosis lung transplant patients


  • Résumé

    Invasive aspergillosis is an emerging problem in immunocompromised patients with a poor prognosis and is particularly serious in patients with cystic fibrosis undergoing lung transplantation (CFLTx). Today the antifungal therapeutic arsenal offers several possibilities for long term oral therapy including azole drugs: voriconazole (VRZ) and posaconazole (PSZ). VRZ is extensively metabolized by the cytochrome isoenzymes (CYP), mainly CYP2C19, and to a lesser extend, CYP3A4 and CYP2C9. VRZ and PSZ are known to be potent inhibitors of CYP3A4 resulting in drug drug interactions (DDI). Targets for such DDI are numerous, but immunosuppressive drugs (IS) are of major concern. The aim of this study is to explore the variability of VRZ and PSZ exposure in CFLTx patients. 53 patients received VRZ (n = 35) and PSZ (n = 17). Analysis of trough concentrations (C0) shows subtherapeutic levels with VRZ (30%) and PSZ (65%) justifying the use of high doses (respectively 43%, p <0. 01 and 35% p <0. 0001). Carriers of the CYP2C19*2 deficient allele require standard VRZ doses but exhibit a higher variability compared with wild type. Quantitative DDI analysis shows that tacrolimus (IS) dose should be decreased by factors of 3 and 4 respectively with PSZ and VRZ. The risk of long underdosed periods, frequently addressed in this population, could justify, on a pharmacokinetic (PK) basis, the need for combination with an exclusive parenteral antifungal while waiting for azole relevant drug level. High PK variability, the risk of low exposure, therapeutic issues and DDI management in CF disease justify close monitoring with systematic combined therapeutic drug monitoring of azole and IS

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Informations

  • Détails : 1 vol. (192 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 79-91

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 11282
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