Régulation du gène SOS1 (Son Of Sevenless1) et des gènes de la TEM (Transition épithélio-mésenchymateuse) par le récepteur Ah (Aryl hydrocarbon) et les conséquences fonctionnelles

par Stéphane Pierre

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de Martine Aggerbeck.

Soutenue en 2010

à Paris Descartes .


  • Résumé

    La dioxine de Séveso (TCDD) est un polluant environnemental, le ligand qui a la plus forte affinité pour le « Aryl Hydrocarbon Receptor » (AhR). Son of Sevenless 1 (SOS1), un facteur d’échange de GDP/GTP de la protéine Ras, est l’une des cibles de la dioxine dans la lignée HepG2. Certains polluants environnementaux augmentent l’expression de SOS1en activant sa transcription par la liaison directe du AhR au promoteur du gène. La dioxine conduit à une activation de la cible de SOS1, Ras puis à une activation des ERK suivie d’une augmentation de la prolifération cellulaire. L’ensemble de ces effets dépend de l’induction de SOS1 par le AhR montré par des études de siRNA. Notre étude suggère que l’induction de SOS1 par la dioxine conduit à des effets cellulaires similaires à ceux observés en cas de mutations oncogéniques de Ras. Nous avons réalisé une étude chez des souris C57Bl/6. Les souris exposées à la dioxine développent une fibrose hépatique. La dioxine régule des gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) contribuerait à la formation de cette fibrose. L’expression de marqueurs épithéliaux comme l’E-cadhérine et la Claudine 1 est diminuée. De plus, les facteurs de transcription de la famille Snail, sont régulés positivement; ainsi, l’expression des marqueurs mésenchymaux, les MMPs, la vimentine ou la fibronectine est augmentée. Les marqueurs fibrotiques tels que FSP1 ou le collagène de type 1, sont eux aussi surexprimés tout comme certains gènes de l’inflammation, IL1b, TNFa et MCP1. Ces résultats soulèvent des questions importantes quant au rôle des polluants environnementaux dans la régulation de ces mécanismes physiopathologiques

  • Titre traduit

    SOS (Son Of Sevenless1) gene and EMT (Epithelial Mesenchymal Transition) genes regulation by Aryl hydrocarbon Receptor (AhR) and functional consequences


  • Résumé

    Seveso's dioxin (TCDD) is an environnemental pollutant, ligand which has the highest affinity for Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR). Son of Sevenless 1 (SOS1), a GTP/GDP Exchange Factor of Ras Protein, is one target of dioxin in HepG2 cell line. Environnemental pollutant increase SOS1 expression, by transcriptionnal activation, due to a direct binding of AhR on gene promoter. In turn, dioxin activate SOS1 target, Ras, that it activate ERK and cellular proliferation. These effects depend of SOS induction by AhR as we have seen by siRNA studies. Our study suggest that SOS1 induction by dioxin have similar cellular effects compare with oncogenic mutation of Ras. We have also done a study on C57Bl/6 mice. Mice exposed to dioxin develop an hepatic fibrosis. The dioxin regulate genes implicated in Epithelial to Mesenchymal Transition (EMT) contribute to fibrosis apparition. Epithelial markers (E-cadherin or Claudin 1) expression are decreased. Moreover, transcription factor of Snail family are increased, and mesenchymal markers expression are also increased. Finally, fibrosis markers (FSP1 or collagen 1alpha1) and inflammatory markers (IL1b, TNFa and MCP1) are also positively regulated. These results, ask us some important questions about the role of environnemental pollutant in the regulation of these physio-pathological mecanisms

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Informations

  • Détails : 1 vol. (135 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 120-132

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 11431
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