Signalisation endothéliale des récepteurs thrombomoduline, PAR-1 et ErbB : rôle dans le remodelage vasculaire et auriculaire

par Pauline Chieng Yane

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Monique David-Dufilho.

Soutenue en 2010

à Paris Descartes .


  • Résumé

    L’ α-thrombine est une sérine-protéase impliquées dans le maintien de la fonction vasculaire. Elle exerce des actions ambivalentes via ses récepteurs PAR-1 et thrombomoduline. La thrombomoduline possède des effets anti-inflammatoires et anti-prolifératif, par un mécanisme de signalisation qui reste à caractériser. J’ai d’abord démontré que la liaison de la thrombine à la thrombomoduline induit la libération de fragments solubles de thrombomoduline pour activer les récepteurs à tyrosine kinase EGFR et ErbB2. Par cette signalisation, la thrombomoduline inhibe l’adhérence des monocytes à l’endothélium et freine les signaux pro-inflammatoires du PAR-1. En utilisant des modèles de remodelage auriculaire et de resténose chez le rat, nous avons montré que la transcription de la thrombomoduline est dérégulée tandis que la signalisation du PAR-1 est activée. Un inhibiteur du PAR-1 inhibe la dilatation auriculaire en stimulant la voie de signalisation anti-apoptotique du récepteur ErbB2, mais sans restaurer la transcription de thrombomoduline. Il inhibe également la resténose post-angioplastie sans prévenir la diminution d’expression des récepteurs thrombomoduline, EGFR et ErbB2. Ces observations démontrent l’existence d’une balance entre les voies de signalisation de la thrombomoduline et du PAR-1. Sa dérégulation participe aux processus inflammatoires et au remodelage tissulaire. Ainsi, les inhibiteurs du PAR-1 ont un intérêt thérapeutique potentiel et la thrombomoduline est une nouvelle cible thérapeutique pour les pathologies cardiovasculaires et prolifératives.

  • Titre traduit

    Endothelial signalling of thrombomodulin, PAR-1 and ErbB receptors : role in auricular and vascular remodelling


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    The α-thrombin is a serine-protease involved in the maintenance of vascular function. Thrombin has ambivalent functions through its two receptors, PAR-1 and thrombomodulin. Thrombomodulin has anti-inflammatory and anti-proliferative properties but it signaling still remains to be characterized. I first demonstrated that thrombin binding to thrombomodulin induces the release of soluble thrombomodulin fragments to activate the tyrosine kinase receptors, EGFR and ErbB2 and inhibits monocyte adhesion to endothelium and PAR-1 pro-inflammatory signals. Using models of atrial remodeling and restenosis in rats, we showed that thrombomodulin transcription is down regulated while PAR-1 signaling is activated. A PAR-1 inhibitor prevents atrial dilation by stimulating the anti-apoptotic ErbB2 signaling pathway but has no effect on thrombomodulin transcription. It also inhibits angioplasty-induced restenosis without preventing early decrease in expression of thrombomodulin, EGFR and ErbB2. Thus, dysfunction of the balance between the signaling pathways of thrombomodulin and PAR-1 results in tissue remodeling and inflammatory processes. So, PAR-1 inhibitors have a therapeutic potential and thrombomodulin is a new therapeutic target for cardiovascular and proliferative diseases.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (154 f.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'à fin 2012
  • Annexes : Bibliogr. f. 141-154

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHA 11276
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