Dysfonction télomérique dans les cellules résistantes de leucémie lymphocytaire chronique (LLC)

par Thibaut Brugat

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Jozo Delic.

Soutenue en 2010

à Paris Descartes .


  • Résumé

    La LLC est une hémopathie très hétérogène et reste incurable. Les recherches biologiques ont identifié la taille moyenne des télomères (extrémités protectrices des chromosomes) comme un nouveau facteur pronostique (les cellules malignes de la forme grave de la maladie ont des télomères plus courts que celles de la forme indolente). En parallèle, il a été démontré au laboratoire que les cellules malignes de patients LLC peuvent être résistantes (LLC-R) ou sensibles (LLC-S), in vitro, à l’apoptose induite par les dommages de l’ADN (CDB). Cette différence semble être corrélée à leur sensibilité aux traitements de première ligne et elle est associée à une dérégulation du système de réparation non homologue de l’ADN (NHEJ). L’objectif de ce travail était de déterminer si la dysfonction télomérique est associée la résistance aux CDBs et de mieux caractériser cette dysfonction dans les cellules de LLC. Les résultats obtenus démontrent que la taille moyenne des télomères est plus courte dans les cellules LLC-R comparés aux LLC-S et que ce raccourcissement est associé à une structure télomérique altérée pouvant limiter l’action des systèmes d’élongation. Nous avons aussi mis en évidence que la présence de télomères courts dans les cellules LLC-R s’accompagne de i) un raccourcissement de la partie télomérique simple brin, ii) la reconnaissance des télomères courts par le système NHEJ et iii) d’une perte de signaux télomériques associée à des marqueurs de mauvais pronostic. Ces résultats suggèrent que la dysfonction télomérique est non seulement une caractéristique biologique de la forme grave de la LLC mais pourrait aussi être à l’origine de son évolution et/ou de son apparition

  • Titre traduit

    Telomeric dysfunction in the resistant chronic lymphocytic leukaemia cells (CLL)


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    CLL is a highly heterogeneous disease and remains incurable. The biological researches have identified the mean telomere length (protective ends of chromosome) as a new prognostic factor because the malignant cells of the progressive form of the disease have shorter telomeres than the indolent form. In parallel it has been demonstrated in our lab that leukemic cells from CLL patients may be resistant (CLL-R) or sensitive (CLL-S) in vitro to DNA damage (DSB) induced apoptosis. This difference seems to be correlated with their sensitivity to first-line treatment and is associated with deregulation of the non homologous end-joining system (NHEJ). The objective of this study was to know if the telomeric dysfunction is associated to a resistance to DSB and to better caracterise this dysfunction in CLL cells. The results show that the mean telomere length is twofold shorter in the CLL-R as compared to CLL-S and that this shortening is associated with an altered telomere structure which may limit the action of elongation systems. We also demonstrated that the presence of short telomeres in CLL-R cells is accompanied by i) a shortening of the telomeric single-stranded portion, ii) telomeres recognition by factors implicated in DSB signalling and repair by the NHEJ system, and iii) a loss of telomeric sequences associated with chromosomal abnormalities which are hallmarks of poor prognosis. Altogether, these results suggest that telomere dysfunction is not only a biological characteristic of the progressive form of CLL but may also be responsible for its development and /or its appearance

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Informations

  • Détails : 1 vol. (299 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 231-255

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10959
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  • Cote : MFTH 8045
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