Intéractions hôte-pathogène : rôle des pattern recognition receptors (PRR) dans l'induction de la réponse immunitaire aux mycobactéries et modulation de cette réponse par des composés mycobactériens

Host-pathogen interactions : role of pattern recognition receptors (PRR) for the induction of the host immune response in response to mycobacteria and modulation of this response by mycobacterial components

• Auteur / Autrice : Nathalie Court Lecuyer
• Direction : Valérie Quesniaux, Bernhard Ryffel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire. Immunologie
• Date : Soutenance le 20/10/2010
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie et embryologie Moléculaire
• Jury : Président / Présidente : François Erard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Quesniaux, Bernhard Ryffel, François Erard, Irène Garcia-Gabay

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lectines

TNF (cytokines)

Réponse immunitaire

Mycobacterium tuberculosis

Tuberculose

Mots clés libres

PRR

Scavenger receptors

EMR1

PIM

Pattern Recognition Receptors

Scavenger receptors

EMR1

PIM

Résumé

Nos travaux ont permis d’étudier différents aspects des interactions hôte-pathogènes. L’étude de différents Pattern Recognition Receptors (PRR) autres que les TLR, ainsi que leurs associations a mis en évidence une redondance partielle entre les récepteurs des familles des Scavenger Receptors, lectines de type C et EMR1 in vitro et in vivo dans l’induction de la réponse immunitaire à Mycobacterium tuberculosis. Cette compensation entre les récepteurs contraste avec les rôles indépendants et non redondants des cytokines et de leurs voies associées comme le TNF, l’IL-1R1, L’IFNγR et MyD88, indispensables pour le contrôle de l’infection. Grâce à l’utilisation de nouvelles souris génétiquement modifiées, nous avons pu montrer un rôle minime de la lymphotoxine α dans le contrôle de l’infection par Mycobacterium tuberculosis contrairement au rôle primordial du TNF. Enfin, notre étude s’est poursuivie avec l’analyse de la modulation de la réponse immunitaire de l’hôte par des composants de la paroi des mycobactéries, les PIM. L’élaboration de PIM synthétiques a permis de montrer que ces molécules de faibles poids moléculaires inhibent l’induction des voies TLR4 et TLR2 et possèdent ainsi un potentiel anti-inflammatoire thérapeutique.

In these study, we aimed to investigate different aspects of the host-pathogen interactions. We investigated the involvement of various Pattern Recognition Receptors (PRR) other than TLR, and their associations for the control of M. tuberculosis infection. We highlighted a partial redundancy between members of the Scavenger Receptors family, C-type lectins and EMR1 in response to mycobacteria in vitro and in vivo. This is in sharp contrast with the cytokine pathways like TNF, IL-1R1, IFNγR and MyD88, essentials to control M. tuberculosis infection and which cannot compensate with each other. By using new genetically deficient mice, we showed a limited role for the lymphotoxin α in the control of the infection by Mycobacterium tuberculosis in contrast with the vital role for TNF. Finally, we analysed the modulation of the immune response by mycobacterial cell wall components, PIM. Use of synthetic PIM demonstrated that these small molecules exert an inhibitory activity on TLR4- and TLR2-signaling pathways and may have a therapeutic anti-inflammatory potential.