Méthodologie en chimie hétérocyclique et application à la synthèse d'inhibiteurs de kinases

par Laurent Pellegatti

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Sylvain Routier.

Soutenue le 22-11-2010

à Orléans , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences et technologies (Orléans) , en partenariat avec Institut de chimie organique et analytique (Orléans) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean Rodriguez.

Le jury était composé de Sylvain Routier, Robert Dodd, Franck Suzenet.

Les rapporteurs étaient Robert Dodd.


  • Résumé

    Le cancer constitue l’une des principales causes de mortalité, et représente, de ce fait aujourd’hui un problème de santé publique majeur. Depuis quelques années, les alcaloïdes marins représentent une source d’inspiration importante pour les chimistes en vue d’obtenir de nouveaux médicaments anticancéreux. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d’analogues de ces alcaloïdes possédant une structure tris aromatique. Nous avons développé des molécules originale analogues de ces alcaloïdes disposant d’un hétérocycle central (1,2,4-triazine et imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tétrazine) sur lequel sont greffés deux noyaux phényles diversement substitués. L’obtention de ces composés a également été l’occasion de développer de nouvelles méthodologies de synthèse. Ainsi une nouvelle réaction de type Buchwald-Hartwig sur des méthylsulfanyl-1,2,4-triazines a pu être mise au point ainsi qu’une méthode de CH arylation palladocatalysée sur le noyau imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tétrazine. Une partie est aussi consacrée aux réactions multicomposants de type Groebke-Blackburn. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d’inhibition sur différentes kinases et de cytotoxicité sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines.

  • Titre traduit

    Heterocyclic chemistry methodology and application toward synthesis of kinases inhibitors


  • Résumé

    Cancer, one of the leading causes of death, represents today a major public health problem. Over the last few years, marine alkaloids represent a source of inspiration for chemists in order to obtain new anticancer drugs. For this purpose, as a part of our laboratory researches, analogues of marine alkaloids were synthesized possessing a tris-aromatic structure. We developed originals analogs of these alacaloïds formed by a central heterocycle core (1,2,4-triazine et imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine) on wich is graft two arylic moiety variously substituted. Obtaining these compounds was also an opportunity to develop news synthetic methodologies. So a new Buchwald-Hartwig reaction type based on methylsulfanyl-1,2,4-triazines has been perfect, as palladocatalyzed CH arylation pathway on imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine. A part is devoted to Groebke-Blackburn multicomponant reaction. Various pharmacological analyses were carried out in particular with inhibition of various kinases and cytotoxicity evaluation on various human cancer cell lines.

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