Idendification de gènes à effet de dose impliqués dans la pathophysiologie des aneuploïdies associées au chromosome 21

par Emilie Dalloneau

Thèse de doctorat en Biologie. Génétique et physiologie moléculaire

Sous la direction de Yann Hérault et de Jacques Lignon.

Soutenue le 24-09-2010

à Orléans, dans le cadre de Ecole doctorale Sciences et technologies (Orléans), en partenariat avec Immunologie et embryologie Moléculaire (laboratoire) .

Le président du jury était François Erard.

Le jury était composé de Yann Hérault, Jacques Lignon, François Erard, Marie-Claude Potier, Nelly Frossard, Jean-Maurice Delabar.

Les rapporteurs étaient Marie-Claude Potier, Nelly Frossard.


  • Résumé

    Une variation du nombre de copies des gènes du chromosome 21 humain (HSA21) entraine des anomalies morphologiques et physiologiques d’un grand nombre d’organes chez les patients. La Trisomie 21, ou syndrome de Down et les monosomies partielles du HSA21 conduisent à des phénotypes complexes et variables. Afin d’identifier les gènes du HSA21 sensibles aux effets de dose, nous avons développé le modèle de monosomie Ms1Yah, pour la région Prmt2-Col6a1 du chromosome murin 10 (MMU10). L’analyse de ce modèle a montré que les souris Ms1Yah développent une altération des réponses inflammatoire et pulmonaire suite à une instillation de lipopolysaccharide (LPS). L’analyse, par Q-PCR, de l’expression des gènes de la région a mis en évidence deux gènes candidats : Prmt2 et S100B. Les lignées déficientes pour ces gènes ont été utilisées pour tester l’implication de Prmt2 et S100B dans la modification de la réponse inflammatoire et pulmonaire en réponse au LPS. Ces travaux ont montré d’une part que Prmt2 intervient dans la régulation de l’expression des cytokines pro-inflammatoires TNF-α et IL-6 de façon dose dépendante, via son rôle inhibiteur de la signalisation NF-κB. D’autre part, S100B ne semble pas intervenir dans la réponse inflammatoire induite par le LPS, alors que son inactivation entraîne une diminution de l’hyper réponse des voies aériennes (HRA) de façon dose dépendante. La réponse inflammatoire serait la résultante du croisement de deux voies de signalisation : LPS-TLR4-NF-κB-Prmt2 et S100B-RAGE-NFκB. Il faudrait que la voie Prmt2 soit en défaut pour observée un effet de S100B dans l’inflammation. L’injection d’un anticorps anti-S100B chez des souris B6 favorise une diminution de l’HRA induite par l’instillation de LPS. L’analyse préliminaire de l’utilisation de cet anticorps dans un modèle d’asthme montre là encore une capacité à diminuer l’HRA pour les doses les plus fortes de métacholine, ce qui laisse entrevoir le potentiel thérapeutique d’une telle molécule.

  • Titre traduit

    Identification of dosage sensitive genes involved in physiopathology of aneuploidy linked to chromosome 21


  • Résumé

    A copy number variation of genes from human chromosome 21 (HSA21) leads to morphological and physiological anomalies of a great number of organs among patients. Trisomy 21 or Down’s syndrome, and partial monosomy of the HSA21 lead to complex and variable phenotypes. In order to identify dosage sensitive genes, we developed a model of monosomy for the Prmt2-Col6a1 region of the murine chromosome 10 (MMU10). The analysis of this model showed that the Ms1Yah mice develop an alteration af the inflammatory and pulmonary responses after an instillation of LPS. The analysis, by Q-PCR, of the expression of the genes from the Prmt-2Col6a1 area pinpointed two genes as candidates: Prmt2 and S100B. The defectives lines for these genes were used to test the implication of Prmt2 and S100B in the modification of the inflammatory and pulmonary answer after LPS stimulation. This work showed on one hand that Prmt2 is involved in the regulation of the expression of the pro-inflammatory cytokines TNF-α and IL-6 in a dose dependant manner, via its inhibitor role in the NF-κB signalization. On the other hand, S100B does not seem to be involved in the inflammatory response induced by the LPS, whereas its inactivation induces a reduction in the hyper response of the airway, in a dose dependant manner. The inflammatory response would be the consequence of the crossing of two ways of signalization: LPS-TLR4-NF-κB-Prmt2 and S100B-RAGE-NF-κB. It would be necessary that the Prmt2 ways be defective to observe an effect of S100B in inflammation.The injection of an anti-S100B antibody in B6 mice showed a reduction in the HRA induced by an instillation of LPS. The preliminary analysis of the use of this antibody in a murin asthma model support its capacity to decrease the HRA for the strongest amounts of metacholin, showing the therapeutic potential of the molecule.

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