Développement d'agents de contraste intelligents pour l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM)

par Thomas Chauvin

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Eva Jakab-Toth.

Soutenue le 16-04-2010

à Orléans , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences et technologies (Orléans) , en partenariat avec Centre de biophysique moléculaire (Orléans) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Claude Beloeil.

Le jury était composé de Eva Jakab-Toth, Jean-Claude Beloeil, Mauro Botta, Carlos Geraldes, Stéphane Petoud, Philippe Durand.

Les rapporteurs étaient Mauro Botta, Carlos Geraldes.


  • Résumé

    L’Imagerie par Résonance Magnétique est une des techniques de diagnostic les plus performantes. Parmi les perspectives d’avenir, les applications en imagerie moléculaire avec l’utilisation d’agents de contraste intelligents sensibles à divers paramètres physico-chimiques sont particulièrement attrayantes.Dans cette thèse, nous présentons la synthèse et la caractérisation physico-chimique de nouveaux complexes de lanthanide dans le but de développer des agents de contraste sensibles à l’activité enzymatique ou la présence d’ions calcium. Les premiers complexes sont basés sur le concept de coupler un substrat spécifique à une enzyme par l’intermédiaire d’un bras auto-immolable, à un chélate de lanthanide macrocyclique. Les modifications de structure qui suivent le clivage du substrat et l’autodestruction du bras sont sensées induire des variations de relaxivité ou des propriétés CEST des complexes. Même si nous n'avons pas pu créer des agents de GdIII avec une réponse T1, plusieurs complexes d’YbIII ou d’EuIII montrent un important changement de leurs propriétés CEST après réaction enzymatique. Certains d'entre eux portant un bras dérivé pyridinique peuvent également agir comme des sondes optiques émettant dans le visible ou le proche infrarouge.Nous avons également développé un agent sensible au calcium en combinant un chélate de lanthanide macrocyclique avec une unité d’iminodiacetate permettant la coordination du calcium. Les complexes d’EuIIIet d’YbIII montrent une importante diminution de l’effet CEST en présence de Ca2+. L’utilisation en parallèle des deux complexes permet une approche ratiométrique où la réponse IRM détectée est indépendante de la concentration de l’agent.

  • Titre traduit

    Development of smart magnetic resonance imaging (MRI) contrast agents


  • Résumé

    Today, Magnetic Resonance Imaging is one of the most powerful diagnostic techniques in the clinics. Amongfuture perspectives, molecular imaging applications based on smart contrast agents which are responsive to various physico-chemical parameters, are particularly attractive. In this work, we present the synthesis and physico-chemical characterisation of novel lanthanide complexes with the aim of developing smart contrast agents for the detection of enzyme activity or calcium concentration.The complexes designed to give an MRI response to an enzyme are based on the original concept of coupling an enzyme-specific substrate to a macrocyclic LnIII chelate via a self-immolative linker. The structural changes following enzymatic cleavage of the substrate and destruction of the self-immolative armare expected to induce variation of the relaxivity or the CEST properties of the LnIII complexes. Though we failed creating GdIII agents with a T1 response upon enzymatic reaction, several YbIII or EuIII complexes were synthesized that provide an important change in their CEST properties. Some of them, bearing a pyridine-derivative arm which is an efficient sensitizer of lanthanide luminescence, act also as enzyme-responsive NIR or visible emitting optical probes.We have developed a Ca-responsive agent combining a DOTA-tetraamide LnIII chelator with animinodiacetate unit for calcium coordination. The EuIII and YbIII complexes show an important decrease in the CEST effect in response to Ca2+. The parallel application of the two complexes allows for ratiometric approaches where the detected MRI response is independent of the concentration of the agent.

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