Étude fonctionnelle du gène WTX, un nouveau régulateur négatif de la voie de signalisation WNT/β-caténine, au cours du développement embryonnaire chez la souris

par Glenda Evangelina Comai

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Andreas Schedl.

Soutenue en 2010

à Nice .


  • Résumé

    The WNT/beta-catenin pathway plays a crucial role in embryonic development and adult tissue homeostasis. Deregulation of the pathway can induce devastating developmental defects and later on in life, disease and cancer. WTX/AMER1 is a novel negative regulator of the canonical WNT pathway that induces degradation of beta-catenin in the cytoplasm. Loss-of-function mutations in WTX cause two human developmental pathologies: Wilms’ tumor and an X-linked sclerosing bone dysplasia (OSCS). My thesis has aimed to study the function of Wtx in vivo by making use of the mouse as a model organism. First we have performed a phylogenetic study that identified two novel proteins, AMER2 and AMER3, as “WTX” related. In addition, we have performed an in-depth expression analysis of all Amer family members during mouse embryonic development. In order to elucidate the developmental role of Wtx, we have generated a mouse model carrying a conditional knock out allele of Wtx. We have shown that germline inactivation of Wtx results in male lethality and a variety of developmental abnormalities in the skeletal system, on both intramembranous and endochondral bones. In the sternum of Wtx mouse mutants, we have detected an aberrant fusion of the sternebrae leading to an almost completely bifid sterni. We have provided evidence for a genetic interaction between Wtx and beta-catenin during sternal fusion. These data, together with the similarities between our Wtx mouse model phenotype and the defects displayed by human OSCS patients carrying germline mutations in WTX, allow us to confirm an important role for Wtx in the control of beta-catenin stability in skeletal precursors during bone formation.

  • Titre traduit

    Functional study ox WTX, a novel negative regulator of the WNT/beta-catenin pathway, during mouse embryonic development


  • Résumé

    La voie WNT/beta-caténine joue un rôle crucial dans le développement embryonnaire et l'homéostasie des tissus adultes. Sa dérégulation entraîne des malformations au cours du développement embryonnaire, elle est associée à la tumorigenèse. WTX/AMER1 est un nouveau régulateur négatif de la voie WNT canonique qui induit la dégradation de β-caténine dans le cytoplasme. Des mutations ‘perte de fonction’ dans WTX ont été identifiées dans deux pathologies humaines du de��veloppement: la tumeur de Wilms et la dysplasie osseuse sclérosante liée au chromosome X (OSCS). Cette thèse a eu pour objectif l’étude de la fonction de Wtx in vivo en utilisant la souris comme modèle d’études. Tout d’abord, une étude phylogénétique nous a permis d’identifier deux nouvelles protéines, AMER2 et AMER3, appartenant à la famille de WTX. Ensuite nous avons effectué une analyse approfondie du patron d’expression de ces trois gènes au cours du développement embryonnaire de la souris. Enfin, nous avons généré un modèle de souris permettant l'inactivation conditionnelle de WTX. L’invalidation de Wtx dans la lignée germinale (Wtx-KO) entraîne la mort des nouveau-nés mâles ainsi que des anomalies du squelette intramembraneux et endochondral. Nous avons détecté dans le sternum des souris Wtx-KO une fusion aberrante au niveau des sternèbres et montré l’existence d'une interaction génétique entre Wtx et beta-caténine pendant le processus de fusion. Ainsi, l’ensemble de ces données et les ressemblances des patients porteurs de mutations germinales dans WTX avec notre modèle murin nous ont permis de confirmer le rôle majeur de Wtx dans le contrôle de la stabilité de beta-caténine lors de la formation des os.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (202 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 188-202. Résumés en français et en anglais

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 10NICE4040
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.