Rôle de la protéine kinase Syk dans la survie des cellules de leucémie lymphoïde chronique de type B

par Alice Baudot

Thèse de doctorat en Interactions cellulaires et moléculaires

Sous la direction de Marcel Deckert.

Soutenue en 2010

à Nice .


  • Résumé

    La leucémie lymphoïde chronique de type B (LLC-B) constitue la forme de leucémie de l’adulte la plus fréquente en occident. Une caractéristique majeure des cellules de LLC-B est leur résistance accrue à une apoptose physiologique. Cette résistance est le seul résultat d’une combinaison de facteurs intrinsèques à la cellule et facteurs extrinsèques liés au microenvironnement. Parmi ces facteurs, la signalisation issue du récepteur de l’antigène (le BCR) est directement impliquée dans l’expansion clonale et la survie des cellules leucémiques. Ce processus met en jeu de nombreuses molécules de signalisation, dont la proétine tyrosine kinase Syk. Le but de notre travail a été de mettre en évidence le rôle de Syk dans la régulation de la survie des cellules leucémiques de patients atteints de LLC-B et d’étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans les phénomènes de survie. Au cours de nos travaux, nous avons pu mettre en évidence que la protéine tyrosine kinase Syk, constitutivement active dans les cellules de LLC-B était essentielle à leur survie. En effet, le ciblage pharmacologique ainsi que l’extinction par ARN interférence de cette protéine induit l’apoptose rapide et massive des cellules leucémiques de 44 patients testés et ceci, indépendamment du statu clinique ou biologique des malades. Nous avons mis en évidence un nouveau modèle où Syk, via la régulation de l’activité de PKCδ et d’Akt, stabilise l’expression de la protéine anti-apoptique Mcl-1 et participe à la régulation de la survie des cellules de LLC-B.

  • Titre traduit

    Role of the spleen tyrosine kinase Syk in the regulation of cronic lymphocytic leukemia B cells survival


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) is characterized by the accumulation of mature monoclonal CD5+ B cells. The disease results mainly from a failure of cells to undergo apoptosis, a process largely influenced by the existence of constitutively activated components of BCR signalling and the deregulated expression of anti-apoptotic molecules. Recent evidence pointing to a critical role of spleen tyrosine kinase (Syk) in ligand-independent BCR signalling prompted us to examine its role on CLL cells survival. Using primary leukemic cells, we show that pharmacologic inhibition of constitutive Syk activity and depletion of tis expression by siRNAs led to a dramatic decrease of cell viability in all tested CLL samples (n=44/44), regardless of clinical and biological status, and induced typical apoptotic cell death, with mitochondrial failure followed by caspase 3-dependent cell death. These events were accompanied by a decreased phosphorylation of PKCδ, but not PKCα/δ, and by a down-regulation of Mcl-1, but not XIAP. Moreover, the degradation of Mcl-1 following Syk inhibition elide on a caspase-independent, but proteasome-dependent process, and was rescued by the expression of B-Cll cell viability and represents an attractive therapeutic target.

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  • Détails : 1 vol. (153 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 135-151

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 10NICE4024
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