Étude des effets modulateurs de Propionibacterium acnes sur l'expression kératinocytaire d'hormones cutanéesÉvaluation in vitro de l'efficacité d'une molécule thérapeutique à visée anti-acnéique

par Olivia Isard

Thèse de doctorat en Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Biologie et pharmacologie cutanées

Sous la direction de Brigitte Dréno.


  • Résumé

    L'acné est une pathologie inflammatoire du follicule pilo-sébacé multifactorielle dont le développement se déroule suivant trois étapes : une stimulation des glandes sébacées aboutissant à une hyper séborrhée, une hyper prolifération associée à une différenciation et une adhésion kératinocytaire anormale conduisant à la formation de la lésion élémentaire de l'acné : le microcomédon, et enfin une phase inflammatoire dans laquelle la bactérie Propionibacterium acnes (P. Acnes) semble jouer un rôle primordial. L'axe CRH/CRH-R1 (corticotropin releasing hormone / corticotropin releasing hormone receptor 1) joue un rôle fondamental dans la réponse de l'organisme au stress et il a été décrit qu'il existait un équivalent de cet axe au niveau cutané. L'axe IGF-1/IGF-1R (insulin-like growth factor-1 / insulin-like growth factor-1 receptor) est fondamental pour la prolifération cellulaire et est, lui aussi, présent au niveau de la peau. Ces deux axes ont récemment été suggérés comme potentiellement impliqués dans la pathologie de l’acné car leur activation pourrait être associée à la modulation de la séborrhée, de la prolifération et de la différenciation kératinocytaire ainsi que de l’inflammation. Notre premier objectif était d'étudier le rôle possible de P. Acnes dans la modulation de ces axes au niveau cutané. Un modèle d’explants de peaux saines et un modèle de monocouches de kératinocytes incubés en présence de deux extraits de P. Acnes (un extrait FM contenant les protéines de la paroi et de la membrane plasmique de la bactérie, et un extrait SA contenant les protéines cytosoliques) ont été utilisés et les niveaux d'expression du CRH, du CRH-R1, de l'IGF-1 et de l'IGF-1R ont été étudiés. Nous avons mis en évidence que l'expression des hormones CRH et IGF-1 et de leurs récepteurs était stimulée par des incubations avec P. Acnes. Ainsi, cette bactérie est impliquée non seulement dans la phase inflammatoire de l'acné mais pourrait jouer un rôle fondamental dans les phases précoces du développement des lésions. Le zinc est utilisé pour le traitement de l'acné inflammatoire minime à modérée. La pluralité du mode d’action du zinc n'est que partiellement connue et si son action sur la phase inflammatoire de l'acné est relativement bien étudiée, son éventuel rôle dans les phases plus précoces du développement de la pathologie n'est que très peu décrit. En parallèle, sur les mêmes modèles, nous avons donc étudié les possibles effets préventifs du gluconate de zinc sur les axes CRH/CRH-R1 et IGF-1/IGF-1R par des pré-incubations de 1h ou 24h. Nous avons mis en évidence que le gluconate de zinc était capable d'inhiber les surexpressions de CRH, IGF-1 et leurs récepteurs induites par P. Acnes. Ainsi, l’efficacité du zinc dans le traitement de l'acné pourrait s'expliquer par une modulation de ces deux axes. Enfin, la seconde partie de notre travail a consisté à évaluer l'efficacité anti-inflammatoire d'une molécule à visée anti-acnéique : l’APRC11. Le modèle de kératinocytes en monocouches stimulés par la fraction FM de P. Acnes a été utilisé. Nous avons confirmé que P. Acnes stimulait l'expression de l'IL-1α, l'IL-1RA, l'IL-8 et le MMP-9 et nous avons mis en évidence que l'APRC11 était capable de moduler ces surexpressions. L'efficacité de l'APRC11 était supérieure à celle du gluconate de zinc ou du rétinaldéhyde seuls.

  • Titre traduit

    Evaluation of Propionibacterium acnes – induced modulations on the expression of cutaneous hormones by keratinocytes. In vitro evaluation of the efficiency of a new molecule for the treatment of acne vulgaris


  • Résumé

    Acne vulgaris is a multifactorial inflammatory skin disease affecting the pilo-sebaceous follicle. The development of acne begins with an increased sebum production, a follicular hyperkeratinization associated with an abnormal differentiation of keratinocytes lining the pilo-sebaceous follicle, and an inflammatory stage where the bacteria Propionibacterium acnes (P. Acnes) plays a fundamental role. The CRH/CRH-R1 system (corticotropin releasing hormone / corticotropin releasing hormone receptor 1) is the major stress response system in the body and it was proposed that skin has an equivalent of this axis. The IGF-1/IGF-1R system (insulin-like growth factor-1 / insulin-like growth factor-1 receptor) is necessary for a large number of mechanisms particularly the cellular proliferation. This axis is also present in the skin. It was recently proposed that these two systems could be implicated in the pathogenesis of acne due to their ability to modulate seborrhoea, keratinocytes proliferation and differentiation and also the inflammation. Our first aim was to study the eventual P. Acnes implication in the modulation of these two axes in the skin. We used cutaneous explants and NHEK (Normal Human Epidermal Keratinocytes) incubated with two P. Acnes extracts (the MF extract contained membrane and cell wall components and the CP extract contained cytosolic proteins). Then, the CRH, CRH-R1, IGF-1 and IGF-1R levels were evaluated. We observed that cutaneous expression of CRH, IGF-1 and their receptors were stimulated by P. Acnes extracts. P. Acnes could thus be implicated not only in the inflammatory stage of the pathology, but also as soon as the early steps of the development of acne lesions. Zinc salts are currently used for the treatment of mild to moderate inflammatory acne. It is widely described that zinc acts on the inflammatory stage of acne via different mechanisms but its role on the earlier steps of the pathology remains unclear. We thus evaluated zinc modulatory effects on the CRH/CRH-R1 axis and the IGF-1/IGF-1R axis. To evaluate the preventive effects of zinc, cutaneous explants and NHEK were first pre incubated with zinc gluconate for 1 hour or 24 hours before MF stimulation. We observed that zinc gluconate was able to inhibit the CRH/CRH-R1 and IGF-1/IGF-1R axes over expressions induced by P. Acnes. Thus, zinc salts efficiency in the treatment of acne could be explained by the modulation of these two axes. In the second part of our work, we evaluated the anti inflammatory potential of a new molecule: APRC11. The NHEK model was used. NHEK were stimulated with P. Acnes MF fraction. We confirmed previous studies indicating that P. Acnes stimulates the expression of IL-1α, IL-1RA, IL-8 and MMP-9 and interestingly, we observed that APRC11 modulated these over expressions. APRC11 efficiency was higher than zinc gluconate or rétinaldehyde efficiencies confirming its potential interest in the treatment of inflammatory acne.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([7]-151 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 133-147 [189 réf.]

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 10 NANT 36-VS
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