Caractérisation des fonctions régulatrices de la protéine adaptatrice Lnk (SH2B3) dans l'endothélium vasculaire et application pour la prévention du rejet en xénotransplantation

par Julie Devallière

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie. Santé. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Béatrice Charreau.


  • Résumé

    Afin de développer de nouvelles stratégies de prévention du rejet de greffe, il est important d'identifier les mécanismes et les effecteurs de l'activation endothéliale. Dans ce but, nous avons cherché à poursuivre la caractérisation des fonctions de la protéine adaptatrice Lnk (SH2B3) dans la signalisation des cellules endothéliales (CE) vasculaires. Nous montrons que l'absence de Lnk inhibe la transduction du signal médié par la β1 intégrine dans les CE. Au contraire, la surexpression de Lnk entraîne une augmentation du nombre des adhésions focales, qui s'accompagne d'une phosphorylation importante des protéines FAK et paxilline. D'un point de vue fonctionnel, l'expression soutenue de Lnk favorise l'adhésion et l'étalement des CE alors que la migration et l'apoptose par anoïkis sont diminuées. Nous avons également identifié l'α-parvine comme étant une cible moléculaire de Lnk et noté que son inhibition est responsable d'une baisse de la motilité des CE. L'ensemble de ces résultats a mis en évidence l'implication de Lnk dans les processus cellulaires associés à la signalisation des intégrines. Par ailleurs, nous avons étudié la possibilité d'une application à la xénotransplantation des fonctions anti-inflammatoires de Lnk. Nous avons montré que la surexpression de la protéine Lnk humaine dans des CE porcines, inhibe l'expression de VCAM-1 induite par le TNFα et protège les cellules de la mort cellulaire par anoïkis et de l'apoptose médiée par le TNFα. Ces résultats révèlent le rôle de Lnk dans la cytoprotection des CE. L'ensemble de ces travaux présente de nouvelles fonctions régulatrices pour Lnk et ouvre des perspectives à la prévention du rejet de xénogreffe.

  • Titre traduit

    Characterization of Lnk (SH2B3) adaptor protein regulating functions in vascular endothelium and application for preventing graft rejection in xenotransplantation


  • Résumé

    In order to develop new strategies for preventing graft rejection, it is important to identify mechanisms and actors of endothelial activation. To this aim, we have characterized Lnk (SH2B3) protein functions in vascular endothelial cells (EC) signaling. We showed that Lnk suppression inhibits β1 integrin-mediated signal transduction in EC. By contrast, Lnk overexpression increases the number of focal adhesions and induces the phosphorylation of both FAK and paxillin proteins. Functionally, sustained Lnk expression dramatically increases EC adhesion and spreading, whereas EC migration and apoptosis induced by anoïkis are decreased. Lnk reduces the expression of α-parvine protein that we identified as the molecular target impairing EC migration. Collectively, our results demonstrate the involvement of the adaptor Lnk in integrin-mediated signaling and functions. In addition, we have studied the potential application of anti-inflammatory effects of Lnk to xenotranplantation. We showed that Lnk overexpression down-regulated VCAM-1 expression mediated by TNFα and protects cells from death by anoïkis and TNFα-mediated apoptosis. These findings reveal a role for Lnk as a cytoprotective molecule. All together, this study presents new regulatory functions for Lnk and additional insights in the prevention of rejection.

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  • Détails : 1 vol. (245 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 215-245 [420 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 10 NANT 35-VS
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