Mécanismes moléculaires d'activation de la protéine G monomérique RhoA par l'angiotensine II : relation avec l'hypertension artérielle

par Jérémy Brégeon

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Gervaise Loirand.

Soutenue en 2010

à Nantes .


  • Résumé

    L’hypertension artérielle (HTA), définie par une élévation anormale de la pression artérielle (PA), est associée à des altérations structurales et fonctionnelles de la paroi artérielle, impliquant en particulier une contractilité et une prolifération excessives des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV). La protéine G monomérique RhoA est une protéine de signalisation connue pour son rôle dans la régulation du cytosquelette d’actine, de la contraction et de la prolifération des CMLV. Chez l’homme, ainsi que dans tous les modèles animaux d’HTA, une composante majeure du développement de l’HTA est l’activation massive de RhoA, sans que l’on connaisse son origine. Le but de ce travail a été (i) d’identifier les mécanismes de régulation de l’activité de RhoA en réponse à l’angiotensine II (AngII) jouant un rôle majeur dans le contrôle de la PA, et (ii) de valider leur intérêt thérapeutique. Dans un premier temps, nous avons montré que l’AngII inhibe un répresseur de RhoA, p190A, pour induire l’activation transitoire de la voie RhoA/ROCK. Nous avons ensuite montré que l’activation maintenue de RhoA par l’AngII nécessite le facteur d’échange Arhgef1, et que l’activité d’Arhgef1 est augmentée dans les CMLV de modèles animaux d’HTA. Après avoir généré une lignée murine qui n’exprime pas Arhgef1 spécifiquement dans les CML, nous avons montré que ces souris sont résistantes à une HTA dépendante de l’AngII. Ces souris sont également résistantes à l’HTA et aux atteintes rénales associées au diabète de type 1. L’ensemble de ces travaux a permis d’identifier de nouveaux mécanismes d’activation de RhoA dans la CML et de valider leur contribution dans le développement de l’HTA

  • Titre traduit

    Molecular mechanisms of activation of the small G protein RhoA by angiotensin II : involvement in arterial hypertension


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Informations

  • Détails : 1 vol. (172 f.)
  • Annexes : Bibliogr.f.145-172 [496 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2010 NANT 2045
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8142
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