Biologie de l'interleukine-15 : de son ADN à ses voies de signalisation

par Harmonie Perdreau

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie, médecine et santé. Immunologie

Sous la direction de Ariane Plet et de Yannick Jacques.


  • Résumé

    L'interleukine-15 (IL-15) est une puissante cytokine impliquée dans la modulation du système immunitaire, notamment dans l'homéostasie des cellules NK, NK-T et T CD8+ mémoires. La signalisation de l'IL-15 est assurée par les chaînes réceptrices IL-15Rβ et γc. La troisième chaîne réceptrice IL-15Rα confère la spécificité et la haute affinité pour la cytokine. Dans une première partie, nous avons optimisé génétiquement la production de l'IL-15 dans le système baculovirus-cellules d'insecte. Nous avons produit cette cytokine sous forme active à une concentration dix fois plus élevée. Nous avons également appliqué ces mêmes optimisations à la production de deux antagonistes de l’IL-15. Dans une deuxième partie, nous avons caractérisé la formation du complexe cytokine-chaîne réceptrice α. Nous avons vérifié que le pont disulfure entre les acides aminés C42 et C88 était essentiel à la liaison de l'IL-15Rα. Nos travaux ont également suggéré que l’association IL-15/IL-15Rα n'était réalisable que dans une seule configuration. Dans une troisième partie, nous avons comparé les mécanismes de cis- et trans-présentations de l’IL-15. Nous avons montré que ces deux modes d'action généraient différentes cinétiques d’activation de l’IL-15R et de signalisation cellulaire. L'ensemble de ces résultats permettent une meilleure compréhension du système IL-15/IL-15R, étape essentielle à la création et au développement d'immunothérapies basées sur l'utilisation de cytokines.

  • Titre traduit

    Biology of Interleukin-15: from DNA to Signaling Pathways


  • Résumé

    Interleukin-15 (IL-15) is a powerful cytokine described as a modulator of the immune system and implicated in the homeostasis of NK, NK-T, and memory CD8+ T cells. IL-15 signals are transmitted by the IL-15Rβ and γc receptor chains. The third receptor chain, IL-15Rα, confers the specificity and the high affinity for the cytokine. In a first part, we optimized genetically the expression of IL-15 in the baculovirus-insect cells system. We produced this cytokine on an active form and at a ten times higher concentration. We also used these optimizations for the production of antagonists of IL-15. In a second part, we characterized the complex cytokine-α receptor chain. We checked that the disulfide bond between C42 and C88 was essential for IL-15Rα binding. Furthermore, our results suggested that the complex IL-15/ IL-15Rα could associate in only one configuration. In a third part, we compared IL-15 cis- and trans-presentation processes. We showed that these two mechanisms lead to different dynamics of receptor activation and signal transduction. These findings collectively allow a greater understanding of the IL-15/IL-15R system, a fundamental step in design and development of immunotherapeutic treatments based on the use of cytokines.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XIII-184 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 133-153 [329 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 10 NANT 19-VS
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