Étude de JAK2, Mpl et des cytokines liées à l'inflammation dans les Syndromes MyéloProlifératifs

par Cédric Cleyrat

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie, médecine et santé. Hémato-cancérologie. Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Sylvie Hermouet.


  • Résumé

    Les Syndromes MyéloProlifératifs (SMP) constituent un groupe de trois maladies clonales : la Polyglobulie de Vaquez (PV), la Thrombocytémie Essentielle (TE) et la MyéloFibrose Primitive (MFP). La mutation activatrice V617F du gène JAK2, situé sur le chromosome 9p, est présente dans >95% des PV, 60% des TE et 50% des MFP. Récemment l'haplotype 46/1 du chromosome 9p a été trouvé associé à la mutation du gène JAK2 sur le même allèle. Nous avons étudié les mutations de JAK2 chez les patients atteints de PV, porteurs ou non de l’haplotype 46/1, et leurs conséquences sur l'expression de certaines cytokines (HGF, IL-11, IL-6) et récepteurs (Mpl, c-Met, gp130) liés à l'inflammation. Nous avons trouvé que certains patients présentent plusieurs sous-clones porteurs de différentes mutations de JAK2. Ces mutations ne garantissent pas la prolifération clonale des cellules et peuvent altérer la fonction de JAK2, différemment de V617F. Nous décrivons un nouveau double mutant JAK2L611V/V617F, qui hyperactive JAK2, AKT et ERK1/2, mais pas STAT5. Nous avons ensuite étudié Mpl, récepteur de la thrombopoïétine, qui transmet des signaux de survie dans les progéniteurs hématopoïétiques. Nous montrons que le taux de Mpl mature est corrélé à celui de JAK2WT (forme sauvage), pas à celui de JAK2V617F, et qu'une variation d'expression de JAK2WT, fréquente dans les SMP, suffit à altérer l'expression et la maturation de Mpl. Enfin, nous montrons que les cytokines anti-inflammatoires HGF et IL-11 sont surexprimées dans la PV et contribuent à l'expansion des érythroblastes, indépendamment de JAK2V617F. En conséquence, le blocage de la voie c-MET/HGF pourrait être une approche thérapeutique intéressante dans la PV.

  • Titre traduit

    Study of JAK2, Mpl and inflammation-linked cytokines in myeloproliferative neoplasms


  • Résumé

    Myeloproliferative neoplasms (MPN) include three clonal diseases: Polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET), and primary myelofibrosis (PMF). The V617F mutation of the JAK2 gene (located on chromosome 9p), is found in >95% PV, 60% ET and 50% PMF. Recently, the 46/1 haplotype of the 9p chromosome was found associated with JAK2 mutation on the same allele. We studied JAK2 mutations in PV patients and their consequences on expression of cytokines (HGF, IL-11, IL-6) and receptors (Mpl) linked to inflammation. We found that subsets of PV patients, with or without the 46/1 haplotype, can present several sub-clones carrying different mutations of JAK2. The presence of JAK2 mutations, functionally silent or activating, does not ensure clone expansion; however, JAK2 function may be altered, differently than V617F. We report on a new double L611V/V617F mutation, which increased activation of JAK2, AKT and ERK1/2 but not STAT5, and was found associated with isolated erythrocytosis. We then investigated the role of JAK2 in Mpl expression. Mpl transmits the survival signals of thrombopoietin in hematopoietic progenitors, and its expression is tightly regulated. We found that changes in expression of JAK2WT, frequent in MPN, are sufficient to alter Mpl expression and maturation, and that levels of mature Mpl are linked to those of JAK2WT (wild type form), not JAK2V617F. Finally, we show that the autocrine/paracrine production of anti-inflammatory HGF and IL-11 is increased in PV and likely contributes to the expansion of clonal erythroblasts, in a JAK2V617F-independent fashion. Consequently, blocking the c-MET/HGF pathway could be of interest in the treatment of PV.

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  • Détails : 1 vol. (188 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 149-159 [250 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 10 NANT 15-VS
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