Rôle de l'hème-oxygénase et du monoxyde de carbone dans le potentiel tolérogène des cellules dendritiques

par Virginie Tardif

Thèse de doctorat en Médecine. Sciences de la vie. Immunologie

Sous la direction de Ignacio Anegon.

Soutenue en 2010

à Nantes .


  • Résumé

    Le catabolisme de l'hème par l’hème oxygénase-1 (HO-1) génère du monoxyde de carbone (CO), connu pour ses effets sur l'immunité. Le traitement global au CO améliore l'issue pathogénique des maladies auto-immunes induites ou spontanées ou en allotransplantation en favorisant la tolérance. Les mécanismes cellulaires permettant de telles propriétés restent inconnus, même si de récentes études suggèrent un rôle du CO dans l'induction de cellules dendritiques (DC) tolérogènes. On a montré que le traitement CO des DCs inhibe leur maturation induite par le LPS. Ici, on montre qu'une immunisation par des DCs traitées CO chargées avec le peptide d'intérêt est suffisant pour retarder le diabète dans les souris NOD et dans un modèle de souris transgéniques, où les DCs déclenchent le diabète, suggérant un rôle pivot des DCs dans la tolérisation. Ce retard est associé à une inhibition de l'infiltration des cellules mononuclées. Cet effet des DCs traitées CO sur les T CD8+ autoréactifs est restreint au peptide, IL-10 et CD4+ indépendant. Les T CD8+ auto-réactifs sont tolérisés de façon dominante par les DCs traitées CO et leur migration dans le pancréas est fortement inhibée. Ainsi, l'immunothérapie par les DCs traitées CO donne une stratégie prometteuse dans le contrôle de l'auto-immunité par inhibition spécifique de la migration des T CD8+ pathogéniques. On a aussi évalué la capacité d'HO-1 à réguler la cross-présentation des DCs de souris. Les DCs traitées HO-1 inhibe l'activation de T CD8+ OT-I quand elles sont pulsées avec la protéine OVA mais pas quand elles sont chargées avec le peptide OVA. Mais, l'effet du CO sur la cross-présentation reste à éclaircir.

  • Titre traduit

    Implication of Heme-oxygenase-1 and carbon monoxide in tolerogenic dendritic cells induction


  • Résumé

    Catabolism of free heme by heme oxygenase-1 (HO-1) generates carbon monoxide (CO) that was shown to mediate immune related effects. In toto CO treatment improves pathogenic outcome in induced or spontaneous autoimmune diseases or in allotransplantation by promoting tolerance. The cellular mechanism underlying such properties remains unknown, although recent experimental data point toward a role of CO in the induction of tolerizing dendritic cell (DC). Indeed, we showed CO treatment in DCs inhibits the LPS-induced maturation of DCs. Herein, we show that an immunization of CO-treated DC loaded with relevant peptide is sufficient to delay diabetes incidence in NOD mice and in a transgenic mouse model where DC triggers diabetes, suggesting that DC have a pivotal role in CO-induced tolerance. This delay is associated with the inhibition of mononuclear cell infiltration in the pancreas and the lack of pathogenic autoreactive T-cells in the periphery. The effect of CO-treated DC on autoreactive CD8+ T cells is shown to be peptide restricted, IL-10 and CD4+ T cells independent. Autoreactive CD8+ T cells are dominantly tolerized by CO-treated DC and their migration to the pancreas is strongly inhibited. Thus, immunotherapy using CO-treated DC emerges as a promising strategy in controlling autoimmune disease by specifically inhibiting pathogenic CD8 T cells migration. We also have addressed the capacity of HO-1 to regulate antigen cross-presentation in mouse DCs. HO-1 inhibits DCs ability to induce CD8+ OT-I T cell activation when DCs were pulsed with OVA protein, but not when DCs were pulsed with exogenous OVA peptide. But, CO effect on cross-presentation remains unclear.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (238 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 184-222 [481 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 10 NANT 13-VS
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