Régulations traductionnelles lors de l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC)

par Hélène Colman

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie, médecine et santé. Biologie cellulaire

Sous la direction de Cyrille Féray.


  • Résumé

    Le virus de l'hépatite C (VHC) est un problème majeur de santé publique, il infecte de façon chronique 3% de la population mondiale et cause cirrhose et cancer du foie. Il n'existe pas de vaccin et son traitement est inactif chez près de la moitié des patients. Le génome du VHC est un ARN positif simple brin, présentant une grande variabilité génétique. Sa traduction est initiée par un IRES (Internal Ribosome Entry Site), permettant de recruter le ribosome sans l'aide de tous les facteurs classiques d'initiation de la traduction. Cette région possède des structures secondaires et sa séquence est conservée parmi les génotypes viraux. Elle est donc une cible thérapeutique potentielle. La traduction virale est modulée par des facteurs viraux et cellulaires, dont les modalités ne pas encore bien connues. A partir de variants naturels de l’IRES présentant des efficacités traductionnelles et des tropismes cellulaires différents, nous avons cherché à comprendre quels sont les déterminants (séquence virale et facteurs cellulaires agissant en trans (les ITAF, IRES Trans Acting Factors)) conditionnant l'efficacité de l'IRES dans l'hépatocyte. Nous avons parallèlement analysé les modifications traductionnelles des ARN cellulaires lors de l'infection virale dans le modèle des cellules Huh-7 infectées par la souche JFH-1 en comparant le transcriptome traduit, liés aux ribosomes (polysome) et le transcriptome libre. Nous avons montré la régulation traductionnelle de gènes régulant le cytosquelette, la traduction, le métabolisme mitochondrial et le cycle cellulaire. Certaines de ces régulations pourraient impliquer des microARN cellulaires.

  • Titre traduit

    Translational regulations during hepatitis C virus (HCV) infection


  • Résumé

    The hepatitis C virus (HCV) infection is a major world health problem, since 3% of the world’s population is chronically infected and it can lead to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. There is currently no vaccine against this virus and the treatment is inactive for about half of the patients. HCV is a positive sense single strand RNA virus with highly sequence variability. Its translation initiation occurs through an internal ribosome entry site (IRES) in its 5’untranslated region, allowing the ribosome recruitment without the need of all the canonical translation initiation factors. This region is highly structured and is well conserved amongst the viral genotypes. That makes the IRES an attractive target for future therapies. The IRES function is modulated by viral and cellular factors, but the mecanisms of this regulation are not well understood. With the study of natural IRES variants harboring different translationnal efficiencies and cellular tropisms, we have tried to understand some factors (the viral sequence and the cellular proteins acting in trans (ITAFs, IRES Trans Acting Factors)) conditionning the efficiency of HCV translation in hepatocytes. We have also studied the translational modifications of the cellular genes during HCV infection in Huh7 cells harbouring replication of the JHF-1 strain, by comparing the translated transriptome, bound to the ribosomes (polysome) and the free transcriptome. We have shown that the viral infection modulates the translation of genes belonging to specific functional categories (cytoskeleton, translation, mitochondrial metabolism, cell cycle regulation). Some of this regulations could occur via microRNA modulation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (209 f.)
  • Annexes : Bibliogr. 188-209 f. [332 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 10 NANT 03-VS
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