Contribution à l'étude des mécanismes de l'alloréactivité des cellules Natural Killer humaines

par Maelig Morvan

Thèse de doctorat en Médecine. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Immunologie

Sous la direction de Christelle Retière.


  • Résumé

    Les cellules NK sont des effecteurs de l'immunité innée antivirale et anti tumorale. Ces cellules expriment des KIR inhibiteurs spécifiques des molécules HLA de classe I qui sont impliqués dans la reconnaissance du soi manquant. Le rôle bénéfique des cellules NK alloréactives en greffe de CSH a été bien établi dans l'effet anti-leucémique mais les mécanismes de l'alloréactivité qui mettent en jeu des KIR inhibiteurs et activateurs sont encore mal appréhendés. Afin d’étudier le rôle des KIR activateurs, différents anticorps spécifiques du KIR2DS2 et d’autres KIR ont été produits et caractérisés au laboratoire. Associés à des anticorps commerciaux, ils permettent de discriminer les sous-populations NK qui expriment l'isoforme KIR inhibitrice ou activatrice. Ces outils nous ont permis de montrer que les cellules NK KIR2DS1+ sont alloréactives vis-à-vis de cellules cibles exprimant le ligand C2, uniquement chez les individus C2-. Afin d'approfondir l’étude du KIR2DS1, une approche d'ARN interférence a été développée afin d'éteindre son expression. Enfin, nous avons montré une induction de l'expression du KIR3DS1, un autre KIR activateur, sur les lymphocytes stimulés. Cependant, aucune régulation des fonctions des cellules NK KIR3DS1+ via les molécules HLA-Bw4 n'a pu être démontrée. Nos résultats laissent suggérer que l'interaction KIR3DS1/HLA-Bw4 pourrait être effective dans certains contextes pathologiques ou inflammatoires. L'ensemble de ces données permet de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes de l'alloréactivité NK et de mieux préciser les règles qui permettraient de choisir les donneurs de CSH susceptibles de favoriser une alloréactivité NK bénéfique.

  • Titre traduit

    Contribution to the study of mechanisms controlling human Natural Killer cell alloreactivity


  • Résumé

    NK cells are innate immune effectors involved in antiviral and antitumor responses. Missing self recognition is mediated by the inhibitory KIRs expressed by these cells. After HSCT, alloreactive NK cells play a role in the beneficial Graft versus Leukaemia effect but the mechanisms of alloreactivity mediated by inhibitory and activating KIRs are still poorly understood. Monoclonal antibodies specific for KIR2DS2 and others KIRs were produced and characterized at the laboratory in order to study the role of activating KIRs. They can be used in combination with commercial antibodies to discriminate NK cell subsets that express the inhibitory or activating KIR isoform. Using these tools, we showed that KIR2DS1+ NK cells were alloreactive against target cells expressing the C2 ligand, only in C2-individuals. Then, RNA interference was developed to silence KIR2DS1 expression and to extend this study. Finally, induction of KIR3DS1 (another activating KIR) expression was shown on stimulated cells. However, no regulation of KIR3DS1+ NK cell functions by Bw4 molecules could be demonstrated. Our results suggest that the KIR3DS1/Bw4 interaction is functional only in pathological or inflammatory contexts. These data improve our understanding of NK cell alloreactivity and define rules to choose HSC donors providing beneficial alloreactive NK cells.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (177 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 147-177 [350 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 10 NANT 02-VS
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