Pour une amélioration de la thérapie photodynamique appliquée à la cancérologie : potentialités des dendrimères poly(amidoamine) et des Quantum Dots CdTe adressés par l'acide folique

par Vincent Morosini

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Muriel Barberi-Heyob et de Raphaël Schneider.

Soutenue le 15-11-2010

à Nancy 1 , dans le cadre de BioSE - Ecole Doctorale Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec CRAN - Centre de Recherche en Automatique de Nancy - UMR 7039 (laboratoire) .

Le président du jury était Marc Verelst.

Le jury était composé de Jean-Olivier Durand, Céline Frochot, Stéphane Roux.


  • Résumé

    L'efficacité de la thérapie photodynamique (PDT) est confrontée à plusieurs verrous : les photosensibilisateurs (PSs) utilisés en clinique ne sont pas adaptés à la fenêtre thérapeutique, ils subissent un photoblanchiment lors du traitement, et leur nature organique pose des problèmes de solubilité en milieu biologique. Ils présentent également une faible sélectivité envers les tissus tumoraux à traiter. Dans le cadre de cette thèse, trois approches visant une amélioration de la PDT appliquée à la cancérologie ont été développées : la vectorisation, l'adressage, et l'optimisation de nouveaux PSs. La synthèse de structure PS/vecteur a permis d'élaborer des structures hydrophiles capables de vectoriser des PSs hydrophobes. Des porphyrines ont ainsi été greffées sur des dendrimères polyamidoamine (PAMAM) dissymétriques. La conservation des propriétés photophysiques des PSs après leur couplage au dendrimère a été mise en évidence. Des quantum dots (QDs), grâce à la modularité de leurs propriétés photophysiques et leur capacité à résister au photoblanchiment, ont été synthétisés et utilisés comme nouvelle classe d'agents photosensibilisants. Ces QDs ont été préparés afin d?être hydrophiles et utilisables dans la fenêtre thérapeutique de la PDT. Une étude in vitro des QDs couplés à l'acide folique a mis en évidence leur activité photodynamique. Des études réalisées par une approche de plans d'expérience a permis de hiérarchiser les facteurs expérimentaux en fonction de leurs impacts sur l'activité photodynamique. Nous avons en particulier montré une amélioration de la sélectivité des conjugués envers les cellules surexprimant le récepteur à l'acide folique.

  • Titre traduit

    Improving photodynamic therapy in cancerology : potentialities of poly(amidoamines) dendrons and folic acid addressed CdTe Quantum Dots


  • Résumé

    Photodynamic therapy (PDT) efficiency is confronted to various barriers, such as photosensitizers (PSs) which are not optimized to the therapeutic window and endure photobleaching during treatment, moreover their organic nature can also lead to solubility problems for biological uses. Usual PSs show also a lack of selectivity toward tumor tissues to treat. In order to improve PDT treatment, three approaches were studied: delivery, targeting and use of a new class of photosensitizing agents.Synthesis of PS/delivery vehicle structure enabled to developed hydrophilic structure able to deliver hydrophobic PSs. Porphyrins were linked to dissymmetric polyamidoamine dendrimers. Conservation of the photophysical properties of PSs after linkage to the dendrimer was then highlighted.Due to the modularity of their photophysical properties and their capacity to resist to photobleaching, hydrodispersable Quantum dots (QDs) were synthesized to match the therapeutic window of PDT.In vitro studies of these QDs linked to folic acid showed their ability to induce a photodynamic activity. We used an experimental design approach to distinguish the impact of each experimental factor on the photodynamic activity of these QD-folic acid conjugates. We showed in particular an increase of the selectivity of the folic acid-linked QDs towards cell line overexpressing the folate receptor


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