Systèmes injectables biodégradables pour la libération prolongée d'ivermectine

par Javier-Andrés Camargo-Pardo

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Philippe Maincent et de Anne Sapin-Minet.

Soutenue le 05-11-2010

à Nancy 1 , dans le cadre de BioSE - Ecole Doctorale Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec Cibles Thérapeutiques, formulations et expertises pré-clinique - EA 3452 (laboratoire) .

Le président du jury était Roland Bodmeier.

Le jury était composé de Patrick Forget, Alf Lamprecht, Cécile Nouvel.


  • Résumé

    Des systèmes injectables de formation in situ ont été utilisés dans les dernières années pour l'obtention de formulations de préparation facile et permettant la libération prolongée de principes actifs. Ces systèmes utilisant des solvants biocompatibles et des polymères biodégradables sont des liquides (solutions ou émulsions) qui une fois injectés dans l'organisme donnent lieu à des implants (ISI) ou à des microparticules (ISM) solides. La formation de ces systèmes est induite par la précipitation du polymère à partir des solutions polymériques qu'ils contiennent lors du contact avec les fluides corporaux aqueux. Dans ce travail, des ISI et des ISM, réalisés à partir des polymères de l'acide lactique et/ou glycolique (PLA et PLGA) et des différents solvants biocompatibles, pour la libération prolongée d?ivermectine (IVM), un principe actif antiparasitaire faiblement biodisponible par la voie orale, ont été développés. Les profils de libération du principe actif in vitro et in vivo à partir de ces systèmes, ont été comparés avec ceux obtenus à partir de microparticules réalisées par la méthode classique dite d'émulsion simple - évaporation de solvant ; il s'agit d'une technique aux multiples étapes, à coût élevé et dont l'utilisation de solvants toxiques la font difficilement industrialisable. La libération du principe actif à partir des microparticules obtenues par émulsion simple/évaporation du solvant a été influencée par la forte interaction du principe actif avec les polymères mais aussi par la porosité. Dans le cas des systèmes in situ, la vitesse de libération d'IVM a été conditionnée par la solubilité dans l'eau du solvant biocompatible sélectionné et par les interactions solvant/polymère. Pour les ISM, des paramètres tels que la nature de la phase externe, aqueuse (ISM-O/W) ou huileuse (ISM-O/O), la solubilité dans l'eau du solvant de la phase interne, l'affinité entre les phases et l'affinité de l'IVM pour chacune des phases, ont déterminé la vitesse de libération du principe actif. La bonne stabilité ainsi que les profils de libération plus prolongés et présentant une faible libération initiale du principe actif in vivo et in vitro, ont montré que les ISI et les ISM réalisés à partir de solvants biocompatibles de faible solubilité dans l'eau tels que la triacetine sont les plus indiqués pour l'encapsulation d'IVM par rapport à ceux plus solubles dans l'eau comme la N-methyl-2-pyrrolidone et la 2-pyrrolidone. Ces systèmes représentent donc une alternative intéressante par rapport aux formulations conventionnelles d'IVM

  • Titre traduit

    Injectable biodegradable systems for ivermectine sustained release


  • Résumé

    In situ forming injectable systems have been used in the past years to obtain sustained drug release formulations which are easy to prepare. These systems using biocompatible solvents and biodegradable polymers are liquids (solutions or emulsions) that upon injection on the body lead to solid implants (ISI) or microparticles (ISM). These systems are formed in contact with water body fluids by polymer precipitation from the polymeric solution. In this work, ISI and ISM made from lactide and/or glycolide polymers (PLA and PLGA) and different biocompatible solvents were performed to obtain sustained release of ivermectin (IVM), an antiparasitic drug with a low oral bioavailability. In vitro and in vivo drug release profiles from these systems were compared with those from microparticles obtained by the classical simple emulsion/solvent evaporation method, which is difficult to propose in industry because of its multiple steps, high cost and the solvent toxicity. Drug release from simple emulsion/solvent evaporation microparticles was affected by the strong polymer/drug interactions and porosity. Concerning to in situ forming systems, the rate of IVM release was dependent on solvent water solubility and solvent/polymer interactions. The nature of the external phase, water (ISM-O/W) or oil (ISM-O/O), the water solubility of the solvent in the internal phase, phase affinity and IVM/phase affinity determined drug release from ISM. The good stability, the in vitro and in vivo sustained release and the low burst effect of IVM, indicated that ISI and ISM formulated from low hydrosoluble biocompatible solvents such as triacetin are more appropriated to IVM formulation instead of those based on more hydrophilic solvent (N-methyl-2-pyrrolidone and 2-pyrrolidone). These systems are an interesting alternative to conventional IVM formulations


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