Potentialités anti-inflammatoires de l'inhibition génomique et transcriptionnelle du TNF-[alpha] par une approche de type oligonucléotidique

par Joseph Paquet

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Jacques Pourel et de Damien Loeuille.

Soutenue le 15-11-2010

à Nancy 1 , dans le cadre de BioSE - Ecole Doctorale Biologie, Santé, Environnement , en partenariat avec LPPA Laboratoire de Physiopathologie et Pharmacologie Articulaires UMR 7561 CNRS (laboratoire) .

Le président du jury était François-Xavier Maquart.

Le jury était composé de Laurent Grossin, Hervé Petite, Heidy Schmid-Antomarchi.


  • Résumé

    Le Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-[alpha]) est une cytokine pro-inflammatoire qui occupe un rôle central dans la physiopathologie de nombreuses pathologies inflammatoires et particulièrement l'arthrite. La neutralisation de cette cytokine par l'utilisation d'anticorps anti-TNF-[alpha] a montré son efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde et est aujourd'hui le traitement de référence pour la prise en charge de cette pathologie. Cependant, un tiers des patients traités par anticorps anti-TNF restent réfractaires ou ne répondent pas à ce traitement. Dans ce contexte, il apparait nécessaire de développer des approches nouvelles ou complémentaires pour renforcer l'arsenal thérapeutique actuellement disponible. L'utilisation d'oligonucléotides triple hélice (TFO) permet de moduler l'expression génique de manière spécifique par interaction avec la double hélice d'ADN. Dans cette étude, nous avons évalué les potentialités anti-inflammatoires d'un TFO anti-TNF-[alpha] in vitro sur les synoviocytes et chondrocytes articulaires et in vivo dans deux modèles d'arthrite expérimentale. Ce TFO interagit avec le promoteur du gène du TNF-[alpha], et son activité inhibitrice a été comparée à celle d'une approche par ARN interférence in vitro. Dans les modèles d'arthrite aigue et chronique, l'injection intra-articulaire préventive de TFO anti-TNF-[alpha] permet une amélioration significative des symptômes arthritiques. Particulièrement, le traitement par le TFO diminue sensiblement l'inflammation synoviale et les lésions ostéocartilagineuses articulaires. Ces résultats sont les premiers à montrer la possibilité d'utiliser un TFO in vivo et offrent d'intéressantes perspectives thérapeutiques

  • Titre traduit

    Anti-inflammatory potentialities of genomic and transcriptional TNF-? inhibition by oligonucleotides (TFO and siRNA)


  • Résumé

    Tumor necrosis factor alpha (TNF-[alpha]), a pro-inflammatory cytokine, plays a key role in the pathogenesis of many inflammatory diseases, including arthritis. Neutralization of this cytokine by anti-TNF-[alpha] antibodies has shown its efficacy in rheumatoid arthritis and is now widely used. Nevertheless, some patients currently treated with anti-TNF-[alpha] remain refractory or become non-responder to these treatments. In this context, there is a need for new or complementary therapeutic strategies. Triplex forming oligonucleotides (TFO) can inhibit gene expression with high sequence-specificity by interacting with the DNA double-strand. In this study, we investigated if an anti-TNF-[alpha] TFO had a therapeutic activity on inflammatory processes in vitro and in vivo, as judged from effects on two rat arthritis models. This TFO interacted with the TNF-[alpha] gene promoter, and its inhibitory activity was verified and compared to that of siRNA in vitro. A local intra-articular preventive injection of TFO in both acute and chronic arthritis models significantly reduced the development of the disease. Furthermore, the TFO efficiently blocked synovitis and cartilage and bone destruction in the joints. The results presented here provide the first evidence that gene targeting by anti-TNF-[alpha] TFO modulates arthritis in vivo, thus providing proof of concept that it could be used as therapeutic tool for TNF-[alpha]-dependent chronic inflammatory disorders


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