Structure quaternaire des récepteurs de chimiokines CXCR4 et CCR2 et interaction avec leur effecteurs.

par Sylvain Armando

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Laurent Prézeau et de Michel Bouvier.

Le président du jury était Bernard Mouillac.

Le jury était composé de Laurent Prézeau, Michel Bouvier, Pascal Chartrand, Graciela Pineyro.

Les rapporteurs étaient Gérardo Ferbeyre, Richard Leduc.


  • Résumé

    Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont la famille de récepteurs membranaires la plus représentée chez les vertébrés, et la plus grande cible thérapeutique chez l'Homme. L'évolution du paradigme initial qui énonçait une stœchiométrie récepteur : protéine G : effecteur de 1 :1 :1 sera présentée sur le modèle des récepteurs aux chimiokines CXCR4 et CCR2. Grâce à la technique de transfert d'énergie par bioluminescence (BRET), les travaux réalisés durant cette thèse montrent (1) que c'est par un couplage alternatif de CXCR4 à Gα13 au lieu de la voie classique Gαi que les cellules de cancer du sein migrent pour former des métastases, (2) que la désensibilisation de CXCR4 implique le recrutement d'une combinaison définie de protéines (GRK et arrestines) permettant l'arrêt sélectif des multiples voies engagées en réponse à l'agoniste, et (3) que le protomère CXCR4 a un rôle déterminant dans l'engagement de la protéine Gαi et le recrutement de la β-arrestine par l'hétéro-oligomère CXCR4/CCR2 lorsque CCR2 est activé. Dans cette dernière et principale étude, les résultats montrent également que le dimère CCR2 peut s' assembler au dimère CXCR4 pour former un tétramère, et que l'activation de CCR2 influence la conformation du dimère CXCR4. Les phénomènes de coopérativité et d'activation asymétrique déjà rapportés pour cet hétérodimère pourraient donc impliquer l'interaction de quatre protomères. En conclusion les travaux effectués durant cette thèse démontrent une régulation supplémentaire de l'activité des récepteurs chimiokines au niveau de leur structure quaternaire, de leur signalisation, et de l'arrêt de cette signalisation.

  • Titre traduit

    Quaternary arrangements of the CXCR4-CCR2 homo- and hetero-oligomers and of their complexes with their signaling effectors


  • Résumé

    G protein coupled receptors (GPCR) are the most represented cell surface receptors among vertebrates, and the major therapeutic target in humans. The initial paradigm stating a 1 :1 :1 stoichiometry for receptor :G protein :effector has evolved to a more complex model, as illustrated here with the example of the chemokine receptors CXCR4 and CCR2. Bioluminescence resonance energy transfer (BRET) was used to demonstrate that (1) CXCR4 is able to couple Gα13 instead of Gαi to promote breast cancer metastasis, (2) the multiple pathways engaged by stimulation of CXCR4 are selectively desensitized by the specific recruitment of a defined combination of proteins (GRKs and arrestins) and (3) the CXCR4 protomer plays a crucial role during Gαi engagement and β-arrestin recruitment by the CXCR4/CCR2 heterodimer upon CCR2 activation. In this last and main study, the results shown also demonstrate that CCR2 dimers could assemble with CX CR4 dimers into hetero-tetramers, and that CCR2 activation leads to a conformational change in the CXCR4 dimer. Former results showing cooperativity and asymmetric activation of a simple CXCR4/CCR2 heterodimer could then be applied to a tetramer. To conclude, the work done during this thesis demonstrates a more sophisticated regulation of chemokine receptors than previously suspected at 3 different levels: quaternary structure of the protomers, G protein signalling, and signalling termination


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