Synthèse, évaluation biologique et structurale d'analogues cyclopeptidiques de l'ω-agatoxine IVB : etude des canaux calciques CaV2.1 et des conséquences de leur déficience (canalopathies)

par Emilie Pringos

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Valérie Rolland.

Le président du jury était Michel Vignes.

Le jury était composé de Valérie Rolland, Benoit Daoust, Eric Vives.

Les rapporteurs étaient Thierry Gefflaut, Jacques Noel.


  • Résumé

    Ce manuscrit décrit la synthèse et l'évaluation biologique d'analogues de l'ω-agatoxine IVB dans le but de trouver de nouveaux outils pour l'étude de l'activité des canaux calciques. L'ω-agatoxine IVB est une neurotoxine peptidique isolée du venin d'araignée Agelenopsis aperta qui à ce jour est l'inhibiteur spécifique et sélectif des canaux calciques voltage-dépendants de type P/Q. Ces canaux sont impliqués dans la neurotransmission dépendante du Glutamate dans le système nerveux central. La synthèse de structures peptidiques simplifiées, en comparaison avec celle de la toxine native est décrite. La méthodologie de synthèse de différents analogues cycliques de cette neurotoxine est présentée. Les composés sont synthétisés par synthèse peptidique sur phase solide en stratégie Fmoc, avec une étude particulière sur les conditions de cyclisation et le choix des groupements protecteurs appropriés. Les modifications d es peptides naturels pour obtenir de nouveaux composés biologiquement actifs incluent l'insertion d'aminoacides non naturels et de liaisons pseudopeptidiques. Les analogues synthétisés ont été testés par des méthodes d'électrophysiologie (patch clamp) et d'imagerie calcium ; les activités biologiques des peptides sont corrélées à l'aide d'analyses structurales par RMN et modélisation moléculaire.

  • Titre traduit

    Synthesis, biological and structural evaluation of cyclopeptidic analogues of ω-agatoxin IVB : study of calcium channels CaV2.1 and the consequences of their déficiencies (channelopathies)


  • Résumé

    This manuscript describes the synthesis and biological valuation of w-agatoxin IVB mimetics with the intention of finding new tools for the study of calcium channels activity. w-Agatoxin IVB is a peptide neurotoxin isolated from the venom of spider Agelenopsis aperta which is a specific and selective inhibitor of P/Q-type voltage-dependent calcium channels. These channels are involved in Glutamate-dependent neurotransmission in the central nervous system. The synthesis of structurally simplified peptides, in comparison with native toxin is described. The methodology of synthesis of different cyclic analogues of this neurotoxin is presented. The compounds were synthesized by solid phase peptide chemistry and Fmoc strategy, with particular consideration for cyclization conditions and an insight into selection of protecting groups. The modifications of the natural peptide to get new biologically active compounds included the insertion of unnatura l amino acids and pseudopeptides bonds. The synthesized analogues were tested by methods of electrophysiology (patch clamp) and calcium imagery; the biological activities of peptides are compared with the aid of structural analyses by RMN and molecular modeling.

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