Etude de la régulation du gène codant le récepteur de chimiokine CXCR4 dans le système de la ligne latérale postérieure du poisson-zèbre (danio rerio)

par Laurent Gamba

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Christine Dambly-Chaudière.

Le président du jury était Thierry Maudelonde.

Le jury était composé de Christine Dambly-Chaudière, Thierry Maudelonde.

Les rapporteurs étaient Franck Bourrat, Hernan Lopez-Schier.


  • Résumé

    La ligne latérale postérieure embryonnaire du poisson-zèbre est composée d'un ensemble d'organes sensoriels, appelés neuromastes, qui permet au poisson de détecter les mouvements de l'eau. Le primordium qui génère la ligne latérale postérieure embryonnaire migre de la tête vers l'extrémité de la queue le long d'une piste de cellules sécrétrices de SDF-1, et dépose des groupes de cellules précurseurs des neuromastes. Cette migration dépend de la présence de CXCR4, le récepteur de SDF-1, dans la région en tête du primordium et de la présence du second récepteur de SDF-1, CXCR7, dans la région en queue du primordium. L'objectif de ma thèse est d'identifier des régulateurs de l'expression de cxcr4b au sein du primordium. Nous avons montré que l'inactivation du récepteur des strogènes ESR1 induit l'expression ectopique de cxcr4b dans les cellules de queue du primordium alors que sa surexpression induit une réduction du domaine d'expression de cxcr4b, suggérant que ESR1 agit comme un répresseur de cxcr4b. Cette découverte expliquerait pourquoi les strogènes diminuent la capacité métastatique des cellules du cancer du sein strogéno-dépendants. L'inactivation de ESR1 conduit aussi à l'extinction de l'expression de cxcr7b dans les cellules de queue du primordium, cet effet étant toutefois indirect et induit par la signalisation ectopique SDF-1/CXCR4 dans ces cellules. L'inactivation et la surexpression de ESR1 provoquent toutes deux une migration défectueuse du primordium, confirmant l'importance de ce récepteur dans le contrôle de la migration dépendante de SDF-1. Nous avons aussi montré qu'un effecteur majeur de la signalisation Wnt canonique, LEF-1, contribue au contrôle de l'expression de cxcr4b et de cxcr7b dans les cellules en tête du primordium. Nous montrons que la prolifération cellulaire, qui assure une taille constante du primordium en dépit des dépositions successives de cellules, est réduite en absence de LEF-1, et que cela conduit à une ligne latérale postérieure incomplète.

  • Titre traduit

    Study of the regulation of the gene encoding the chemokine receptor CXCR4 in the zebrafish (danio rerio) posterior lateral line system


  • Résumé

    The zebrafish embryonic posterior lateral line is componed by a set sense organs, called neuromasts, allowing the fish to detect the water movements. The primordium that generates the embryonic posterior lateral line of zebrafish migrates from the head to the tip of the tail along a trail of SDF-1-producing cells, and deposits cell groups that will become the neuromasts. This migration critically depends on the presence of the SDF-1 receptor CXCR4 in the leading region of the primordium and on the presence of a second SDF1 receptor, CXCR7, in the trailing region of the primordium. The aim of my thesis is to identify regulators of the cxcr4b expression within the primordium. Here we show that inactivation of the estrogen receptor ESR1 results in ectopic expression of cxcr4b throughout the primordium, whereas ESR1 overexpression results in a reciprocal reduction in the domain of cxcr4b expression, suggesting that ESR1 acts as a repressor of cxcr4b. This finding could explain why estrogens significantly decrease the metastatic ability of ESR-positive breast cancer cells. ESR1 inactivation alsoleads to extinction of cxcr7b expression in the trailing cells of the migrating primordium; this effect is indirect, however, and due to the down-regulation of cxcr7b by ectopic SDF-1/CXCR4 signaling in the trailing region. Both ESR1 inactivation and overexpression result in aborted migration, confirming the importance of this receptor in the control of SDF-1-dependent migration. We also showed that a major effector of the canonical Wnt signaling, LEF-1, contributes to the control of both cxcr4b and cxcr7b expression in the leading cells of the primordium. We show that cell proliferation, which ensures constant primordium size in spite of sucessive rounds of cell deposition, is reduced upon lef1 inactivation, leading in a truncated posterior lateral line.


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