Nano-objets mannosylés et nouveaux analogues du M6P : application à l'angiogenèse

par Stéphanie Combemale

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Jean-Louis Montero.

Soutenue le 25-10-2010

à Montpellier 2 , dans le cadre de SCIENCES CHIMIQUES , en partenariat avec IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron (laboratoire) .

Le président du jury était Joel Moreau.

Le jury était composé de Joel Moreau, Jean-Louis Montero, Véronique Montero, Pascal De Santa Barbara, Jean-Pierre Molès, Myriam Martino.

Les rapporteurs étaient Florence Pilard, Jean-Louis Kraus.


  • Résumé

    En 1971, Le Dr. Américain Judah Folkman a publié une hypothèse selon laquelle la croissance tumorale dépendait de l'angiogenèse. Le défit des recherches actuelles est de trouver un moyen pour affamer la tumeur en inhibant son angiogenèse. L'angiogenèse est un processus physiologique complexe qui fait intervenir de nombreux récepteurs, parmi lesquels se trouve le récepteur du mannose-6-phosphate / Insulin-like growth factor II (RM6P/IGFII). Le but de ce travail a donc consisté en la synthèse de nano-objets mannosylés et de nouveaux analogues du Mannose-6-Phosphate (M6P) puis en l'évaluation de leur activité angiogénique par la méthode de la « CAM » sur des embryons de poulet et dans le modèle des explants d'aorte de rat. Dans un premier temps des nanoparticules d'or ont été préparées, fonctionnalisées avec les dérivés du M6P ayant montré des résultats intéressants au cours de travaux antérieurs réalisés au sein du laboratoire. Par la suite des analogues originaux tels que un borate, un acide boronique, un pyrophosphate, un pyrophosphonate ainsi que l'analogue rétroisotère du M6P ont été synthétisés. D'autre part, il a été montré que le RM6P/IGFII pouvait lier deux molécules de M6P ou une molécule d'oligosaccharide diphosphorylée par monomère. De ce fait, des molécules bidentées, des composés de type bolaforme et des trisaccharides difonctionnalisés ont été élaborés puis leur activité biologique a été valuée.

  • Titre traduit

    Mannosyl nano-devices and new analogues of M6P : application to angiogenesis


  • Résumé

    In 1971, the American Dr. Judah Folkman published the hypothesis : tumor growth depends on angiogenesis. The challenge of current research is to find a way to starve tumors by inhibiting angiogenesis. Angiogenesis is a complex physiological process that involves many receptors, among which is the receptor for mannose-6-phosphate / Insulin-like growth factor II (RM6P/IGF-II). The aim of this work was the synthesis of mannosyl nano-devices and new analogues of Mannose-6-Phosphate (M6P). Evaluation of their angiogenic activity was made by the 'CAM essay' on embryo of chicken and in the model of the explantations of rat's aorta. First, gold nanoparticles functionnalized with M6P analogues were prepared. Those analogues have been chosen among the most interesting candidates as described previously in our laboratory. Secondly, original analogues such as a borate, a boronic acid, a pyrophosphate, a pyrophosphonate as well as the retroisotere analogue of the M6P were synthetized. The RM6P/IGFII can bind two molecules of M6P or a diphosphoryled oligosaccharide molecule by monomer (receptor). Therefore, bidentate molecules, difunctionnalized bolaform compounds and difunctionnalized trisaccharides were synthesized and their biological activity evaluated.

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