Métabolisme oxydatif de la carbamazépine et effets indésirables de type hypersensibilité : contribution du métabolisme sanguin des dérivés acridiniques, modifications des profils métaboliques au cours du DRESS syndrome et par les comédications antiépileptiques, et aspects oxydatifs environnementaux

par Olivier Mathieu

Thèse de doctorat en Anesthésiologie, réanimation, médecine d'urgence, pharmacologie et thérapeutique

Sous la direction de Dominique Hillaire-Buys.

Le président du jury était Jean-Pierre Blayac.

Le jury était composé de Jean-Pierre Blayac, Dominique Hillaire-Buys, Philippe Boudeville, Laurent Cavalie.

Les rapporteurs étaient Michel Andréjak, Jacques Caron.


  • Résumé

    La carbamazépine est une molécule antiépileptique très largement utilisée au point de devenir un marqueur environnemental de l'activité humaine. Elle donne lieu à des réactions d'hypersensibilité particulières, rares mais potentiellement létales, associant manifestations cutanées, hyperéosinophilie et atteintes multi-organiques (DRESS syndrome). Les hypothèses physiopathologiques font principalement appel aux métabolites de la carbamazépine mais la voie métabolique minoritaire des dérivés acridiniques est peu explorée. Les résultats obtenus à partir de stimulations ex vivo en laboratoire indiquent d'une part que l'acridine stimule la sécrétion d'interleukine-5 (facteur de croissance principal des éosinophiles), et d'autre part que la formation d'acridine et d'acridone est possible dans le sang à partir de métabolites primaires (époxyde et iminostilbène). Les données cliniques montrent une diminution des taux sanguins du 9-hydroxyméthyl-10-carbamoylacridan et du rapport acridine/acridone au cours de l'état de DRESS. Le co-traitement par l'acide valproïque majore le taux basal d'IL-5 et oriente en partie le profil métabolique vers celui du DRESS. L'étude de l'action des procédés oxydatifs environnementaux indique que les lits bactériens et le lagunage augmentent le rejet d'acridine. Nos travaux en pharmacologie humaine positionnent l'acridine et l'acridone comme des métabolites sanguins, a minima marqueurs et a maxima acteurs de la physiopathologie du DRESS. L'établissement d'un profil métabolique apparaît justifié lors d'une co-thérapie avec l'acide valproïque chez des patients à terrain atopique. L'acridine semble également être un marqueur environnemental d'intérêt.

  • Titre traduit

    Oxidative metabolism of carbamazepine and hypersensitivity adverse reactions : contribution of the blood metabolism of the acridinic derivatives, change in metabolic profile at DRESS state and related to anticonvulsive comedications, and environmental oxidative aspects


  • Résumé

    Carbamazepine is a very usefull antiepileptic drug, widely used at the point of becoming an environmental marker of human activity. It is giving rise to rare but potentially lethal hypersensitivity reactions, with specific combination of skin manifestations, eosinophilia and multi-organ damage (DRESS syndrome). The pathophysiological hypotheses rely primarily to metabolites of carbamazepine, but the minor pathway of acridinic derivatives is little explored.The results obtained from ex vivo stimulation in our laboratory suggest both that acridine stimulates the secretion of interleukin-5 (main growth factor of eosinophils), and that the formation of acridine and acridone is possible in blood from primary metabolites (epoxide and iminostilbene). Clinical data show a decrease in blood levels of 9-hydroxymethyl-10-carbamoylacridan and in the ratio (acridine / acridone) during the state of DRESS. Co-treatment with valproic acid increases the basal rate of IL-5 and diverts, at least in part, to the metabolic profile of DRESS. The study of the action of environmental oxidative processes indicates that the purification processes by trickling filters and stabilization ponds increase the release of acridine, while activated sludge systems have little impact.Our work in human pharmacology positions acridine and acridone as regular blood metabolites, involved as markers or actors of the pathophysiology of DRESS. The determination of the metabolic profile appears warranted for atopic patients requiring co-therapy with valproic acid. Acridine also appears to be a marker of environmental interest.

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