Biologie de syndecan-1 au cours du myélome multiple : synthèse, modifications et inhibition

par Caroline Bret

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Bernard Klein et de Jean-François Schved.

Le jury était composé de Bernard Klein, Jean-François Schved, Karène Mahtouk.

Les rapporteurs étaient Fabrice Allain, Thierry Facon.


  • Résumé

    Ce travail de thèse a eu pour thème principal le protéoglycane syndecan-1 au cours du myélome multiple, une hémopathie maligne caractérisée par la présence d'un clone de plasmocytes tumoraux au sein de la moelle osseuse. Syndecan-1 est un élément majeur de la physiopathologie du myélome multiple, ce protéoglycane étant au coeur d'un réseau complexe d'interactions moléculaires conditionnant le devenir des cellules plasmocytaires tumorales.Les chaînes de glycosaminoglycanes présentes sur le core protéique de syndecan-1sont responsables d'une grande partie de son activité. Nous avons ainsi caractérisé, par une approche transcriptomique, 100 gènes codant les protéines impliquées dans la synthèse et la modification de ces chaînes. Nous avons de cette manière identifié des cibles moléculairesen vue de moduler, voire d'inhiber leur activité.Dans le but d'identifier les métalloprotéinases des familles ADAM et ADAMTS susceptibles d'interagir avec syndecan-1, nous avons réalisé l'étude du profil d'expression des gènes codant ces reprolysines et leurs inhibiteurs dans les cellules de la différentiation lymphocytaire B, les cellules plasmocytaires normales et tumorales ainsi que dans l'environnement médullaire.Dans une dernière partie, nous avons évalué l'efficacité d'une approche d'inhibitiondes chaînes héparanes sulfates via l'utilisation de l'héparine. Nous observons que certaines lignées myélomateuses sont inhibées par l'héparine et ses dérivés et que ces mêmes lignées sont stimulées par l'antidote de l'héparine, le sulfate de protamine. Les mécanismes mis enjeu sont en relation avec la modulation de la biodisponibilité des facteurs permettant la croissance des cellules.

  • Titre traduit

    Syndecan-1 and multiple myeloma : synthesis, modifications and inhibition


  • Résumé

    Multiple myeloma is a hematological malignancy characterized by the expansion of aclone of malignant plasma cells in the bone marrow compartment. Syndecan-1 is a majorproteoglycan involved in a complex network of molecular interactions in multiple myelomaphysiopathology. As heparan sulfate and chondroitin sulfate chains are the bioactive components ofsyndecan-1, we first analysed the signature of genes encoding 100 proteins involved in thesynthesis of these chains, from precursor uptake to post-translational modifications, usingAffymetrix microarrays.In order to identify the metalloproteinases belonging to ADAM and ADAMTS familiespotentially implicated in the interactions with syndecan-1, we performed a gene expressionprofile focused on the genes encoding these reprolysines and their inhibitors.In a last part, we evaluated the efficacy of an inhibitory approach based on theutilization of heparin in human myeloma cell lines in vitro, inhibitory effects being in relationwith a modulation of the biodisponibility of heparin-binding factors.This work led us to identify targets of interest in relation with syndecan-1 biology inmultiple myeloma. They could be used to design new therapeutic strategies.

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