Contribution de l'approche de pharmacocinétique de population au développement clinique des médicaments : application aux données de phase III

par Jean-Marie Martinez

Thèse de doctorat en Sciences du médicament

Sous la direction de Françoise Bressolle.

Soutenue le 15-11-2010

à Montpellier 1 , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014) , en partenariat avec EA 4215 - Laboratoire de Chimie des Biomolécules et de l'Environnement - LCBE (laboratoire) .

Le président du jury était Pierre-Antoine Bonnet.

Le jury était composé de Françoise Bressolle, David Fabre.

Les rapporteurs étaient Bruno Lacarelle, Saik Urien.


  • Résumé

    Par l'utilisation de techniques statistiques poussées, l'approche de population rend l'estimation des propriétés pharmacocinétiques (étude des phénomènes d'absorption, distribution, métabolisme et élimination du médicament dans l'organisme) possible chez les patients inclus dans les études de Phase III, en dépit d'un nombre de prélèvements sanguins réduit. Elle permet également d'évaluer, parmi les caractéristiques des patients, les sources de variabilité interindividuelle (covariables) pouvant expliquer les différences potentielles observées dans telle ou telle sous-population.Après un bref rappel bibliographique de la technique, nous présentons les résultats des analyses effectuées sur trois candidats-médicaments en fin de développement clinique. Le premier exemple détaille le processus d'une analyse de population réalisée chez plus de 3000 patients ainsi que les résultats d'une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique. Dans la deuxième partie, nous insistons sur une technique particulière de validation (le bootstrap) et détaillons l'étape de simulation mise en place pour appuyer les conclusions de l'analyse. La dernière analyse présente enfin un modèle pharmacocinétique de population combinant les données d'un produit parent et de son métabolite actif, l'autre originalité de l'analyse étant l'utilisation du randomization test afin de vérifier l'inclusion de covariables dans le modèle.Les conclusions de ces analyses permettent de mieux appréhender la cinétique des trois molécules dans leur population cible par la mise en évidence d'éventuelles sous-populations à risque et, ainsi, de veiller à leur efficacité et à leur absence de toxicité.

  • Titre traduit

    Contribution of pharmacokinetic population approach to clinical drug development : application to phase III data


  • Résumé

    Using sophisticated statistical techniques, the population approach allows estimating the pharmacokinetic properties (study of the absorption, distribution, metabolism and elimination phenomena of a drug into the body) in patients included in Phase III studies, despite a low number of blood samples collected. It also allows evaluating, from the patients' characteristics, the sources of interindividual variability (covariates) that may explain the potential differences observed in a given subpopulation.After a brief review of the technical aspects of the population approach, the results of the analyses performed on three drugs in the end of their clinical development will be presented. The first example details the process of a population analysis carried out in more than 3000 patients, together with the results of a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis. In a second part, we underline a validation technique (the bootstrap) and the simulation study performed to emphasize the conclusions of the study. The last example presents a population pharmacokinetic model applied to the simultaneous fit of data from a parent drug and its active metabolite, the other originality of the analysis being the use of the randomization test to verify the covariates inclusion in the model.The conclusions of these analyses allow a better understanding of the kinetics of the three drugs in their target population by emphasizing potential subpopulations at risk and, hence, participate to verify their efficacy and their absence of toxicity.

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