Étude transcriptomique des réponses cellulaires à l'infection par différents virus influenza de type A : caractérisation des signatures spécifiques et communes pour la recherche d'antiviraux
Auteur / Autrice : | Laurence Josset |
Direction : | Manuel Rosa-Calatrava, Bruno Lina |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Virologie |
Date : | Soutenance le 13/12/2010 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire de Virologie et Pathologies Humaines . Virpath |
Jury : | Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Van der Werf, Noël Tordo, Jean-Jacques Diaz |
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Nguyen, Gaëlle Kuntz-Simon |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Le traitement actuel de la grippe repose sur des antiviraux ciblant des protéines virales qui peuvent induire l'apparition de virus résistants. Pour limiter ce risque, des thérapeutiques alternatives sont développées qui ciblent des partenaires cellulaires indispensables au virus. Cette thèse s'inscrit dans cette recherche de nouveaux antiviraux ciblant des protéines cellulaires et dans l'étude des relations hôte-pathogène indispensable à leur mise au point. Nous proposons une méthode innovante pour l'identification d'antiviraux basée sur la signature transcriptionnelle cellulaire d'infection commune à 5 virus influenza de type A appartenant à des sous types différents (H1N1, H3N2, H5N1, H5N2 et H7N1). Huit molécules induisant un profil transcriptionnel inverse à celui de l'infection ont été sélectionnées dans la base de donnée Connectivity map et 7 molécules se sont révélées antivirales sur au moins un des virus testés in vitro. Cette étude est la première à montrer qu'une sélection basée sur le profil d'expression génique peut être utilisée pour identifier des antiviraux. Cette étude transcriptomique permet en outre de caractériser les réponses cellulaires spécifiques à différents sous-types viraux. Alors que le virus H1N1 modifie peu la transcription cellulaire, les virus H3N2, H5N1, H5N2 et H7N1 modulent l'expression de gènes impliqués dans les voies MAPK, NF-KB, IRF3 et p53. L'analyse de l'implication fonctionnelle des modifications spécifiques des voies de transduction cellulaire pourrait permettre de mieux comprendre la pathogenèse particulière de certaines souches virales