Conception et synthèse d’hétérocycles azotés et de dérivés stéroïdiens, modulateurs potentiels de transporteurs ABC (glycoprotéine-P)

Design and synthesis of azaheterocycles and steroidal bivalent ligands as potential inhibitors of ABC membrane transporters (P-glycoprotein)

• Auteur / Autrice : Waël Zeinyeh
• Direction : Nadia Walchshofer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 17/12/2010
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hormones steroïdes et protéines de liaison
• Jury : Président / Présidente : Roger Escale
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Radix
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ahcène Boumendjel, Pascal Rathelot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cryptosporidium parvum

Glycoprotéine P

Transporteurs ABC

Adénine

Progestérone

Mots clés libres

Imidazo[4,5-b]pyridin-7-one

Progestérone

Adénine

Oligocyclohexylidène

Ligand bivalent

Transporteurs ABC

Glycoprotéine-P

Cryptosporidium parvum

Imidazo[4,5-b]pyridin-7-one

Progesterone

Adenine

Oligocyclohexylidene

Bivalent ligand

ABC transporters

P-glycoprotein

Cryptosporidium parvum

Résumé

La multichimiorésistance est caractérisée par une résistance simultanée à des agents chimiothérapeutiques de structures diverses, induite notamment par l’efflux des substances actives hors des cellules. Les transporteurs ABC (ATP-Binding Cassette) sont des protéines transmembranaires impliquées dans cet efflux et qui participent à l’échec du traitement de certains cancers. Par ailleurs, ce mécanisme d’efflux a également été évoqué dans le cadre de la résistance de certains microorganismes aux antimicrobiens. Dans cette étude, nous avons conçu et synthétisé des dérivés susceptibles d’inhiber certains transporteurs ABC, en particulier, la glycoprotéine-P (Pgp) impliquée dans la multichimiorésistance des tumeurs humaines, et CpABC3, rencontré chez le parasite Cryptosporidium parvum. Dans un premier temps, nous avons synthétisé trois dérivés de type 4-alkyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-one, hétérocycles destinés à se fixer sur le site à ATP des transporteurs ABC. L’activité de ces composés a été évaluée vis-à-vis d’un fragment recombinant (H6-NBD1) de CpABC3, et un de ceux-ci a montré une liaison (faible) à ce fragment. Nous avons ensuite préparé dix-sept dérivés bivalents susceptibles d’inhiber la Pgp, constitués d’une molécule d’adénine (ciblant le site à ATP) reliée à la progestérone (ciblant le site aux stéroïdes) par un bras de géométrie variable. Ces dérivés ont été testés sur des lignées cellulaires K562/R7 surexprimant la Pgp, et un de ceux-ci a montré une activité supérieure à celle de la progestérone. Enfin, nous avons mis au point une synthèse de chaînes de type oligocyclohexylidène, qui sont de bons candidats pour constituer des bras espaceurs rigides

Multi-drug resistance (MDR) is characterized by a simultaneous resistance to a wide range of structurally unrelated chemotherapeutic agents, partly caused by the efflux of active compounds out of the cell. ABC transporters (ATP-Binding Cassette) are transmembrane proteins implicated in this efflux, and thus, they contribute to the failure of some cancer treatments. Furthermore, this mechanism was evoked in some microorganism resistances to antimicrobial agents. In this study, we designed and synthesized potential inhibitors of ABC transporters, especially P-glycoprotein (Pgp) implicated in human tumors multi-drug resistance, and CpABC3, a transporter found in a human parasite, Cryptosporidium parvum. First, we synthesized three 4-alkyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-one derivatives, targeting ATP-binding site of ABC transporters. Their biological activities were evaluated toward a recombinant fragment of the CpABC3 transporter (H6-NBD1 fragment). One of these compounds showed a weak-binding to this fragment. Next, we prepared seventeen progesterone-adenine hybrids as potential bivalent ligands which may bind simultaneously to the ATP-binding site and the steroid-binding region. We chose to synthesize derivatives with rather short-length linkers with different conformational flexibilities. These bivalent compounds were tested on K562/R7 human leukemic cells overexpressing Pgp. One of them has showed a better activity than progesterone. Finally, we optimized the synthesis of oligocyclohexylidene chains, which are good candidates to constitute rigid linkers