Towards an integrative approach for the modeling and formal verification of biological regulatory networks

par Pedro Tiago Gonçalves Monteiro

Thèse de doctorat en Bioinformatique

Le président du jury était Joaquim A. Jorge.

Le jury était composé de Maria Ines Camarate de Campos Lynce de Faria.

Les rapporteurs étaient Jaco Van de Pol, Claudine Chaouiya chantegrel.

  • Titre traduit

    Vers une approche intégrée pour la modélisation et la vérification formelle des réseaux de régulation biologique


  • Résumé

    L'étude des grands modèles de réseaux biologiques par l'utilisation d'outils d'analyse et de simulation conduit à un grand nombre de prédictions. Cela soulève la question de savoir comment identifier les prédictions intéressantes de nouveaux phénomènes, qui peuvent être confrontés à des données expérimentales. Les techniques de vérification formelle basées sur le model checking constituent une technologie puissante pour faire face à cette augmentation d'échelle et de complexité pour l'analyse de ces réseaux. L'application de ces techniques est par contre difficile, pour plusieurs raisons. Premièrement, le domaine de la biologie des systèmes a mis en évidence quelques propriétés dynamiques du réseau, comme la multi-stabilité et les oscillations, qui ne sont pas facilement exprimables avec les logiques temporelles classiques. Deuxièmement, la difficulté de poser des questions pertinentes et intéressantes en logique temporelle est difficile pour les utilisateurs non-experts. Enfin, la plupart des modèles existants et des outils de simulation ne sont pas capables d'appliquer des techniques de model checking d'une manière transparente. La mise en œuvre des approches développées dans ce travail contribue à enlever des obstacles pour l'utilisation de la technologie de vérification formelle en biologie. Leur application a été validée sur l'analyse et la simulation de deux modèles biologiques complexes.


  • Résumé

    The study of large models of biological networks by means of analysis and simulation tools leads to large amounts of predictions. This raises the question of how to identify interesting predictions of novel phenomena that can be confronted with experimental data. Formal verification techniques based on model-checking have recently been used to the analysis of these networks, providing a powerful technology to keep up with this increase in scale and complexity. The application of these techniques is hampered, however, by several key issues. First, the systems biology domain brought to the fore a few properties of the network dynamics like multistability and oscillations, that are not easily expressed using classical temporal logics. Second, the problem of posing relevant and interesting questions in temporal logic, is difficult for non-expert users. Finally, most of the existing modeling and simulation tools are not capable of applying model-checking techniques in a transparent way. The approaches developed in this work lower the obstacles to the use of formal verification in systems biology. They have been validated on the analysis and simulation of two real and complex biological models.

  • Titre traduit

    Em direcção a uma abordagem integrativa para a modelação e a verificação de redes de regulação biológicas


  • Résumé

    O estudo de redes biológicas tem originado o desenvolvimento de modelos cada vez mais complexos e detalhados. O estudo de redes biológicas complexas utilizando ferramentas de análise e simulação origina grandes quantidades de previsões. Isto levanta a questão de como identificar previsões interessantes de novos fenómenos que possam ser comparados com dados experimentais. As técnicas de verificação formal baseadas em model-checking têm sido usadas na análise destas redes, fornecendo uma tecnologia poderosa para acompanhar o aumento de escala e complexidade do problema. A aplicação destas técnicas tem sido dificultada por um conjunto importante de factores. Em primeiro lugar, em biologia de sistemas têm sido tratadas diversas questões acerca da dinâmica da rede, como a multi-estabilidade e oscilações, que não são facilmente expressas usando lógicas temporais clássicas. Em segundo lugar, o problema de como elaborar perguntas relevantes em lógica temporal, é difícil para o utilizador comum. Por último, a maioria das ferramentas de modelação e simulação não estão preparadas para a aplicação de técnicas de model-checking de forma transparente. Os métodos desenvolvidos nesta tese aliviam os obstáculos no uso da verificação formal em biologia de sistemas. Estes métodos foram validados através da análise e simulação de dois modelos biológicos complexos.


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