Impact fonctionnel et métabolique d’une réduction de la fréquence cardiaque induite par un inhibiteur du courant If, l’ivabradine : approche expérimentale chez le porc et la souris

par Fanny Vaillant

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Quadiri Timour et de Christine Des Rosiers.

Le président du jury était Jacques Descotes.

Le jury était composé de Philippe Chevalier, Florence Malberg-Gaudin.

Les rapporteurs étaient Christophe Beauloye, Anne Garnier-Fagart.


  • Résumé

    Les cardiopathies ischémiques sont une cause majeure de mortalité cardiovasculaire pouvantaboutir à la mort subite par fibrillation ventriculaire (FV). Un des objectifs thérapeutiqueschez les coronariens est de diminuer la demande en O2 par réduction de la fréquencecardiaque (RFC). Plusieurs médicaments dont les bêta-bloquants et inhibiteurs calciquesrépondent à cet objectif, mais peuvent être responsable d’altération de la contractilitécardiaque et d’effets secondaires limitant leur utilisation. Nous nous sommes intéressés auxeffets d’un inhibiteur sélectif du courant pacemaker If, l’ivabradine (IVA) dontl’administration induit une RFC sinusale. L’objectif de ce travail a été d’évaluer l’impact dela RFC sur la propension à la FV et de comprendre les mécanismes fonctionnels etmétaboliques impliqués. Un premier travail a été réalisé sur un modèle d’ischémiemyocardique aigue. Dans un second travail l’impact de la RFC sur la sélection des substratspour la production d’énergie a été évalué sur coeur isolé et perfusé en mode travaillant. Nosrésultats démontrent que l’IVA dans les deux modèles a induit une RFC qui était associée invivo à une amélioration de la perfusion coronaire, une préservation de la structuremitochondriale et du statut énergétique myocardique, réduisant la propension à la FV. Exvivo, la RFC n’a pas modifié la sélection des substrats et le statut énergétique. Enthérapeutique, il est important d’améliorer les conditions tissulaires et de réduire la perte desubstrats lors d’ischémie myocardique, l’IVA semble répondre à cette attente. Son effetspécifique sur l’automaticité sinusale lui confère la possibilité d’agir en préventif et en curatif

  • Titre traduit

    Functional and metabolic impact of heart rate reduction induced by a selective inhibitor of pacemaker current If, ivabradine : experimental approach in pig and mouse model


  • Résumé

    Ischemic cardiopathies are a major cause of cardiovascular mortality potentially leading tosudden death by ventricular fibrillation (VF). In patients with coronary disease, onetherapeutic goal is to reduce oxygen requirements via slowing of heart rate (SHR). Severalmedicinal drugs, such as beta-blockers and calcium inhibitors can achieve this goal, but canresult in altered cardiac contractility and various adverse effects, which restricts their use. Wefocused our interest on the effects of a selective inhibitor of the pacemaker current If, namelyivabradine (IVA), which can reduce sinusal heart rate. The aim of the present work was toevaluate the impact of SHR on the propensity to VF and to better understand thephysiological and metabolism mechanisms involved. The first study was performed on a pigmodel of acute myocardial ischemia leading to VF. In the second study, the impact of SHRwas evaluated using a mouse model of isolated perfused working heart. Our resultsdemonstrated that IVA induced SHR in both models and this was associated in vivo withenhanced coronary flow, conservation of mitochondrial structure and myocardial energeticstatus, thus reducing the risk of triggering ischemia-induced VF. Moreover, ex vivo, theobserved SHR did not change the selection of substrates for energy production. From atherapeutic point of view, it is critical to improve the conditions within tissues and to reducethe loss of substrates during myocardial ischemia. IVA apparently met this goal. Indeed, viaspecific effects on sinusal automaticity, it can act both preventively and curatively


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