Régulation du cycle veille-sommeil par l'histamine et ses récepteurs, études utilisant des modèles de souris knock-out

par Élise Gondard

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Jian-Sheng Lin.

Soutenue le 20-07-2010

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) , en partenariat avec Laboratoire de Physiologie intégrée du système d'Eveil (laboratoire) .

Le président du jury était François Jourdan.

Les rapporteurs étaient Isabelle Arnulf, Véronique Fabre.


  • Résumé

    De nombreuses études de notre laboratoire ont montré le rôle prépondérant des neurones à histamine (HA) dans le contrôle de l'activation corticale et de l'éveil (Ev). Grâce aux divers modèles de souris knockout (KO), cette thèse a apporté de nouvelles données expérimentales confortant le rôle majeur de l’HA dans le contrôle de l’Ev. D’une part, la comparaison des phénotypes des souris sans HA de fond C57BL/6J à ceux observés précédemment chez les souris sans HA de fond 129/Sv nous a permis de confirmer que la somnolence et le déficit en Ev seraient bien dus à l’absence de l’HA. D’autre part, nous avons montré, grâce aux souris KO pour le gène du récepteur H3, qu’une neurotransmission histaminergique accrue et chronique pourrait, face aux divers défis comportementaux notamment le test de motivation, conduire à une extension exagérée de l’Ev semblable à une restriction volontaire du sommeil. En contrepartie, l’Ev serait déficitaire en absence de stimuli, même aux moments où l’activation corticale et comportementale est habituellement nécessaire (e.g., l’extinction lumineuse). Ces phénotypes ainsi que les perturbations comportementales et métaboliques rapportées (adiposité, obésité) chez la même souris suggèrent que ce modèle pourrait s’apparenter à un modèle de restriction chronique de sommeil. Enfin, nos premiers résultats semblent en mesure de montrer un rôle des récepteurs H2 dans la réactivité face au stress, notamment après un test de suspension. L’ensemble de ce travail contribue à la compréhension de la neurobiologie du système à HA et de sa régulation de l’Ev dans les conditions physiopathologiques

  • Titre traduit

    Regulation of sleep-wake cycle by histamine and its receptors, studies using knock-out mice


  • Résumé

    Studies from our laboratory have shown the major role of histamine (HA) neurons in the control of cortical activation and waking (W). Using knockout (KO) mouse models, this PhD study provides new experimental data further supporting the importance of HA in W control. First, the comparison of sleep-wake phenotypes of C57BL/6J mice lacking HA with those of the 129/Sv genetic background allowed us to confirm that somnolence and W deficit are due to the absence of HA rather than the interactions between the genetic background and deleted gene. Second, mice lacking H3-receptors showed signs of enhanced HA neurotransmission and vigilance, e.g., a greater extension of W or sleep restriction during behavioral tasks (new environment, locomotion, and motivation tests). During the baseline dark period, however, they displayed deficient W probably due to decreased HA cell activity and desensitized postsynaptic receptors. These data and the obesity phenotypes reported previously in this mouse suggest that chronic enhancement of HA transmission finally compromises the arousal system per se, leading to sleep-wake, behavioral and metabolic disorders similar to those caused by voluntary sleep restriction in humans. Finally, our preliminary results seem to indicate a role of H2- receptors in the reactivity facing stress, notably after a test of tail suspension. Together, our study contributes to the neurobiology of the HA system and its role in controlling W in pathophysiological conditions

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