Caractérisation de la réponse à l’instabilité des centromères (iCDR) déclenchée par la protéine ICP0 du Virus Herpès Simplex de type 1 (HSV-1)

Characterization of the interphase Centromere Damage Response (iCDR) triggered by the ICP0 protein of Herpes Simplex Virus Type 1 (HSV-1)

• Auteur / Autrice : Mirna Sabra
• Direction : Patrick Lomonte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 26/01/2010
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de génétique moléculaire et cellulaire
• Jury : Président / Présidente : Kathrin Gieseler
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mary Callanan, Cécile Caron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines virales

Apoptose

Centromère

Infections à Herpes simplex virus

Mots clés libres

HSV-1

ICP0

SMN

Dot1L

ICDR

H3K79

Résumé

L’infection par le virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1), un virus pathogène humain majeur, engendre la déstabilisation des centromères. Cette déstabilisation est induite par la protéine virale ICP0, et entraîne la dégradation par ICP0, via le protéasome, des protéines CENP-A, -B et CENP-C. Des résultats obtenus au laboratoire ont mis en évidence le phénomène iCDR (pour interphase Centromere Damage Response) qui implique la redistribution de la coïline, fibrillarine et SMN dans ces structures centromériques déstabilisées par ICP0 mais également par des drogues ou des siRNAs dirigés contre des constituants protéiques essentiels pour la stabilité des centromères. Il a été étudié leur interdépendance dans la réponse iCDR. Il a été ainsi démontré que la redistribution de SMN aux centromères déstabilisés est dépendante de : 1) la présence de la coïline aux centromères, et 2) de son interaction, via son domaine TUDOR, avec l’histone H3 méthylée sur la lysine K79 par l’enzyme Dot1L. L’équipe suggère donc l’hypothèse que ces protéines ont pour rôle de protéger l’ADN nu se trouvant aux centromères après dégradation des histones pour empêcher les cellules de rentrer en apoptose. Ces résultats ont mené à démontrer l’implication de certaines des protéines de l’iCDR et notamment la coïline, dans une réponse apoptotique générale suite à un stress UV. Ces protéines pourraient donc faire partie d’un mécanisme de contrôle qui serait défini comme un checkpoint centromérique

Infection by Herpes Simplex Virus type 1, a major pathogenic virus in human, has been shown to cause centromere destabilization. The infected cell protein 0 (ICP0) induces centromere destabilization and lead to proteasomal-dependent degradation of the proteins of the centromeres, CENP-A, -B and CENP-C. Recent data, obtained in our laboratory, highlights the interphase Centromere Damage Response (iCDR) phenomena. This phenomena involves centromeric accumulation and redistribution of the Cajal body-associated coilin and fibrillarin as well as the Survival Motor Neuron (SMN) proteins by ICP0 or by other drugs or siRNA targeting several constitutive centromere proteins known to play a major role in centromeres stabilization. Our data shows that SMN reditribution in the destabilized centromere is dependent of : 1) centromeric presence and accumulation of the coilin, 2) its interaction, via the TUDOR domain, with the methylated (Lys K79) histone H3. This methylation occurs in the presence of the Dot-1L enzyme. We hypothesize that these proteins play a critical role in safeguarding centromeric DNA to prevent the cells from apoptosis after Histone degradation. These observations, demonstrate the implication of certain iCDR proteins, more specifically the coilin, in the apoptotic response following a UV stress. In conclusion, these proteins could be part of a safeguard mechanism considered as a centromeric checkpoint