Kinases et phosphates de la protéine tau : stratégies de neuroprotection

par Ludovic Martin

Thèse de doctorat en Biologie. Médecine. Santé

Sous la direction de Faraj Terro.

Soutenue en 2010

à Limoges .


  • Résumé

    La maladie d’Alzheimer est une pathologie dont les étiologies sont encore inconnues. Etroitement liée au vieillissement de la population, elle est caractérisée par la présence de deux traits neuropathologiques : les dégénérescences neurofibrillaires (DNFs) et les plaques séniles, des agrégats extracellulaires de peptides β-amyloïdes. Les DNFs sont des agrégats intraneuronaux composés essentiellement de protéines tau anormalement phosphorylées. L’hyperphosphorylation de tau est positivement corrélée à la sévérité de la démence. Cette hyperphosphorylation résulterait d’un déséquilibre de la balance kinase-phosphatase. Dans les cerveaux Alzheimer, les activités enzymatiques des phosphatases PP2A et PP5 sont diminuées et l’activité de la GSK3β est augmentée. Une des stratégies thérapeutiques dans la maladie d’Alzheimer vise à bloquer la pathologie de tau et ceci, consiste soit à réduire le niveau de la protéine tau, soit en agissant sur son état de phosphorylation. Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence que l’inhibition de la GSK3β par le lithium entraînait une réduction des niveaux de la protéine tau. Cette réduction peut être bloquée par l’inhibition de la PP2A. Nous avons ensuite cherché à déterminer si la diminution du niveau de tau bloquait l’apoptose neuronale. Pour cela, nous avons mis au point un modèle in vitro de l’hyperphosphorylation de tau associée à une apoptose neuronale. Ce modèle consistait à inhiber la PP2A par l’acide okadaïque (OKA) dans des cultures primaires de neurones corticaux. Les premiers résultats ont montré que la suppression de tau chez des souris (KO) entraînait une réduction de l’apoptose neuronale induite par l’OKA. Ce modèle in vitro de tauopathie nous a permis également d’identifier la GSK3β comme cible pharmacologique privilégiée, impliquée dans l’hyperphosphorylation de tau et surtout dans l’apoptose neuronale induites par l’OKA. En effet, l’inhibition de la CDK5 et de la DYRK1A n’a pas montré de potentiel neuroprotecteur contre l’apoptose induite par l’OKA. Compte tenu de l’implication sélective de la GSK3β, nous avons pu caractériser les propriétés neuroprotectrices de trois dérivés d’indirubines inhibiteurs de la GSK3β. Les effets de ces dérivées méritent d’être évalués dans un modèle in vivo de tauopathies. Ce travail souligne l’intérêt de l’étude du rôle de la GSK3βn dans les processus pathologiques des tauopathies, en particulier la maladie d’Alzheimer.

  • Titre traduit

    Tau kinases and phosphatases: strategies for neuroprotection


  • Résumé

    Alzheimer's disease (AD) is a disease whose causes are still unknown. Mainly affecting the aging population and characterised by the presence of two neuropathological hallmarks: neurofibrillary tangles (NFTs) and senile plaques composed of extracellular aggregates of p-amyloid peptides. Whilst NFTs are intraneuronal aggregates composed mainly of abnormally phosphorylated tau protein. Tau hyperphosphorylation was positively correlated with dementia severity. This hyperphosphorylation results in a kinase-phosphatase imbalance. In AD brains, the enzymatic activities of phosphatases, PP2A and PP5, are decreased whilst GSK3β activity increases. One of therapeutic strategies against AD aims to block tau pathology either by reducing tau protein levels or by acting on its phosphorylation state. In this study, we demonstrated that the inhibition of GSK3β by lithium reduces tau levels. This reduction can be blocked by PP2A inhibition. Next, we examined whether the reduced level of tau blocked neuronal apoptosis. For this, we developed an in vitro model using okadaic acid (OKA), an inhibitor of PP2A, in primary cultures of cortical neurons to observe tau hyperphosphorylation associated with neuronal apoptosis. Initial results showed that the removal of tau in mice (KO) resulted in a reduction of neuronal apoptosis induced by OKA. This in vitro model of tauopathy also allowed us to identify GSK3P as a major drug target, involved in tau hyperphosphorylation and especially in the neuronal apoptosis induced by OKA. Indeed, inhibition of CDK5 and DYRK3A did not show any potential neuroprotection against apoptosis induced by OKA. Given the involvement of selective GSK3β, we were able to characterize the neuroprotective properties of 3 derivatives of indirubin inhibitors of GSK3β. The effects of these derivatives deserve to be evaluated in an in vivo model of tauopathies. This work shows the importance of studying the role of GSK3β in pathological processes of tauopathies, particularly Alzheimer's disease.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (275 f.)
  • Annexes : 855 ref. bibliogr.

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  • Cote : M2010310N
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  • Cote : MFTH 9342
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