Etude des altérations génomiques des gènes TET2, IDH1 et IDH2 dans les leucémies aiguës myéloblastiques de novo

par Olivier Nibourel

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Claude Preudhomme.

Soutenue le 17-12-2010

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) .


  • Résumé

    Dans la leucémie aigue myéloïde (LAM), la cytogénétique et les anomalies moléculaires sont fortement associées au pronostic : au sein des LAM à caryotype normal, les duplications de FLT3 (FLT3-ITD) ont un mauvais pronostic alors que les mutations de NPM1 et de CEBPA sont associées à un pronostic favorable. Récemment, les mutations du gène TET2 ont été identifiées dans les pathologies myéloïdes malignes. De plus, les approches de séquençage à haut débit ont permis de mettre en évidence la présence dans la LAM de mutations récurrentes du gène IDH1 dont les altérations avait été préalablement reportées dans le gliome au même titre qu’IDH2. Nous avons donc évalué la fréquence et la signification pronostique des altérations de TET2, IDH1 et IDH2 dans la LAM de novo. Les altérations génomiques et les variations de séquence du gène TET2 ont été étudiées dans une cohorte de 147 patients atteints de LAM de novo, tous traités par chimiothérapie intensive. Les mutations d’IDH1 et IDH2 (IDH1m et IDH2m) ont été étudiées dans une cohorte plus étendue réunissant 520 patients adultes inclus dans les protocoles thérapeutiques ALFA-9801 et ALFA9802. Dans la LAM de novo, les mutations ponctuelles de TET2 ont été retrouvées chez 17% des patients étudiés, soit une fréquence non significativement différente de celle retrouvée dans les syndromes myélodysplasiques ou dans les néoplasmes myéloprolifératifs. En revanche, les délétions et les pertes d’hétérozygotie sans perte de copie impliquant le gène TET2 sont vraiment rares dans la LAM. La fréquence des mutations de TET2 ne semble pas significativement différente chez les patients ayant atteints la rémission complète comparée à celle des patients en échec thérapeutiques. Les mutations de TET2 sont associées aux mutations de NPM1 (p=.032) mais ne semblent avoir d’impact sur la survie globale (OS) ou la survie sans maladie (DFS), ni dans la cohorte globale, ni dans le sous-groupe des LAM à caryotype normal.. La prévalence des mutations de IDH1 et IDH2 s’élève respectivement à 9.6% et 3% des LAM étudiées. Ces mutations sont principalement retrouvées dans le sous-groupe des LAM à caryotype normal. Dans ce sous groupe, les mutations d’IDH1 sont associées avec celles de NPM1 (p=.008) mais mutuellement exclusives avec celles atteignant CEBPA (p=.03). La fréquence de FLT3-ITD est similaire chez les patients avec et sans mutation d’IDH1. En revanche, aucune mutation de NPM1 ou de CEBPA et aucune duplication de FLT3 n’a été détectée chez les patients portant une mutation d’IDH2. Dans les LAM à caryotype normal, les mutations d’IDH1 ont été détectées chez 19% des patients avec le génotype favorable défini par la présence d’une mutation de NPM1 ou de CEBPA en l’absence de duplication de FLT3. Au sein de ce sous-groupe, la présence de mutations d’IDH1 est associé à un risque plus élevé de rechute (5y-RR: 71% pour IDH1m vs 38%, p=.01). Dans les LAM à caryotype normal, le génotype favorable pourrait ainsi etre redéfini par la présence d’une mutation de NPM1 ou de CEBPA sans duplication de FLT3 ni mutation de IDH1. Dans la cohorte étudiée, les patients caractérisés par ce génotype ont en effet un risque de rechute inférieur (5y-RR: 39% vs 76%, p<.0001) et une survie globale plus longue (5y-OS: 68% vs 29%, p<.0001). Les mutations d’IDH2 ont quant à elles un pronostic fortement péjoratif. Au sein des LAM à caryotype normal, les patients avec mutation de IDH2 ont un risque de rechute plus élevé (5y-RR: 100% pour IDH2m vs 60%, p=.01) et une survie globale plus courte (5y-OS: 0% pour IDH2m vs 46%, p=.005). Ainsi, l’étude des altérations concernant les gènes TET2, IDH1 et IDH2 a apporté des éléments supplémentaires de caractérisation des sous types de LAM. La détection des altérations de TET2 a permis d’évaluer leur fréquence dans la LAM mais n’a pas mis en évidence de sous groupe possédant une signification clinique ou pronostique particulière.

  • Titre traduit

    Study of genomic alterations of TET2, IDH1 and IDH2 in de novo acute myeloid leukemia


  • Résumé

    In acute myeloid leukemia (AML), both cytogenetic and molecular abnormalities are strongly associated with prognosis. In particular, in cytogenetically normal AML (CN-AML), FLT3-ITD (internal tandem duplication) carries adverse prognostic factor whereas NPM1 or CEBPA mutations are associated with favorable outcome. Recently, mutations of the ten eleven translocation 2 gene (TET2) have been reported in myeloid neoplasms. Further more, whole-genome sequencing identified recurrent mutations of IDH1 and IDH2 previously reported to be involved in gliomas. We evaluated the frequency and prognostic value of TET2, IDH1 and IDH2 alterations in de novo AML. Genomic alteration and sequence variation of TET2 gene were investigated in a cohort of 147 patients with de novo AML all treated with intensive chemotherapy. IDH1 and IDH2 mutations (IDH1m and IDH2m) were investigated on a wider cohort of 520 adults with AML homogeneously treated in the French ALFA-9801 and -9802 trials In de novo AML, point mutations of TET2 were found in 17% of studied patients which appear to be as frequent as in myelodysplastic syndrome or myeloproliferative neoplasms whereas TET2 deletion or copy neutral loss of heterozygosity are rare. The incidence of TET2 mutations were associated with NPM1 mutations (NPM1m) (p=0.032) and appeared similar in patients who achieved or not CR with intensive chemotherapy, but the presence of TET2 mutations did not affect OS and DFS in the overall population and in CN-AML patients. The prevalence of IDH1m and IDH2m was respectively 9.6% and 3.0% in the studied cohort, mostly associated with normal cytogenetics. In patients with CN-AML, IDH1m were associated with NPM1m (p=.008) but exclusive of CEBPAm (p=.03). The rate of FLT3-ITD was similar in IDH1m and IDH1wt patients. In contrary, no other mutations were detected in IDH2m patients. In CN-AML patients, IDH1m were found in 19% of favorable genotype ((NPM1m or CEBPAm) without FLT3-ITD) and were associated with a higher risk of relapse (5y-RR: 71% for IDH1m vs 38%, p=.01) and a trend to shorter overall survival (5y-OS: 45% for IDH1m vs 64%, p=.10). Favorable genotype in CN-AML could thus be defined by the association of NPM1m or CEBPAm with neither FLT3-ITD nor IDH1m. Patients with this favourable profile (N=62) had a lower RR (5y-RR: 39% vs 76%, p<.0001) and a better OS (5y-OS: 68% vs 29%, p<.0001). In IDH2m CN-AML patients (N=7), we observed a higher risk of induction failure, a higher RR (5y-RR: 100% for IDH2m vs 60%, p=.01) and a shorter OS (5y-OS: 0% for IDH2m vs 46%, p=.005). The investigation of alterations concerning TET2, IDH1 and IDH2 genes brought new elements of characterization of AML subtypes. Detection of TET2 alterations permit to obtain an evaluation of their frequency in AML but did not highlight a subset of cases with clinical or prognostic significance. However, investigation of IDH1m and IDH2m showed that these mutations are associated with a poor prognosis in AML contrarily to what is reported in gliomas. Screening of IDH1m could help to identify high risk patients within the subset of CN-AML with a favorable genotype.

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