Pathologie du métabolisme énergétique cardiaque induite par la doxorubicine

par David Montaigne

Thèse de doctorat en Médecine. Physiologie

Sous la direction de Rémi Nevière.

Soutenue en 2010

à Lille 2 .


  • Résumé

    La doxorubicine est une anthracycline utilisée largement dans le traitement des cancers du sein et des hémopathies malignes, mais présente une cardiotoxicité qui en limite l’utilisation. Cette toxicité est attribuée en grande partie aux conséquences des anthracyclines sur le métabolisme énergétique cardiaque : les anthracyclines produisent au niveau cellulaire des espèces radicalaires de l’oxygène à l’origine d’une inhibition de la chaîne respiratoire mitochondriale, d’une dissipation du potentiel de membrane mitochondriale, d’une surcharge calcique mitochondriale. L’hypothèse de notre travail est que l’inhibition de l’ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial (mPTP) puisse diminuer les altérations du métabolisme cardiaque et la dysfonction contractile observées dans des modèles d’exposition aigue et sub-aigue à la doxorubicine. L’étude a été réalisée sur des préparations de myocarde murin et humain. Nous avons montré que la doxorubicine altère rapidement les fonctions contractile et métabolique de préparations myocardiques contractiles humaine et murine à des concentrations de l’ordre de celles observées chez le patient. Ces altérations pouvaient être en partie expliquées par une ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondrial comme en témoigne la cardioprotection offerte par la ciclosporine A dans ces modèles d’exposition aiguë. Nous avons également montré dans des modèles sub-aigue et chronique de cardiotoxicité de la doxorubicine que l’administration de ciclosporine A (à l’inverse du FK506) améliore la survie, la fonction contractile cardiaque et l’homéostasie mitochondriale en terme de potentiel de membrane mitochondrial, respiration mitochondrial, capacité d’accumulation du calcium, équilibre entre fusion et fission itochondriales. Ainsi, l’ensemble de nos résultats conforte sur myocarde murin et humain les données de la littérature quant au rôle important du pore de transition mitochondrial et des altérations du métabolisme énergétique dans la physiopathologie de la cardiotoxicité des anthracyclines. De plus, la ciclosporine A apparaît capable de préserver la fonction contractile des coeurs exposés aux anthracyclines, ainsi que la capacité du réseau mitochondrial à produire de l’énergie. Nous pensons que ces travaux permettent d’envisager la mise en place d’une étude de cardioprotection par la ciclosporine A vis à vis de la toxicité de la doxorubicine dans un essai clinique de type « proof of concept ».


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Informations

  • Détails : 1 vol. (221 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 176-221

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  • Cote : 50.379-2010-18-C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
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