Contribution du gène PCSK1 aux formes monogéniques et polygéniques d’obésité

par Hélène Choquet

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de David Meyre.

Soutenue le 08-10-2010

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) .


  • Résumé

    Quatre études de liaison génome entier ont mis en évidence une région commune de5,6 Mb dans la région du chromosome 5q15 liée à des traits associés à l’obésité, cette région incluant le gène de la prohormone convertase 1 (PCSK1). Une mutation Pc1 chez la souris a été associée à l’obésité, l’hyperphagie et à une augmentation de l’efficacité du métabolisme. La déficience complète en PCSK1 a été associée à une forme récessive rare d’obésité chezl’homme, et depuis 1997 seuls trois patients présentant cette déficience ont été décrits dans la littérature. Les porteurs de mutations délétères PCSK1 présentent des phénotypes sévères,incluant l’obésité, des hypoglycémies post-prandiales et des problèmes intestinaux ethormonaux. Contrairement aux observations faites chez la souris, les membres des famillesporteurs hétérozygotes ont été considérés comme cliniquement sains. Toutes ces études ontdésigné PCSK1 comme un gène candidat important pour l’obésité.Dans un premier temps, la contribution du gène PCSK1 au risque d’obésitépolygénique a été évaluée chez 13,659 individus d’origine européenne issus de huit cohortescas contrôles ou familiales indépendantes. Neuf variants fréquents couvrant 92% de lavariabilité génétique du locus ont été génotypés. Les méta-analyses des huit études pour levariant commun rs6232 et pour le cluster rs6234-rs6235 ont montré une associationreproductible avec l’obésité chez l’adulte et chez l’enfant (P=7.27x10-8 et P=2.31x10-12respectivement). Le rs6232 était associé à une augmentation du risque d’obésité de 34%, alorsque le cluster rs6234-rs6235 augmentait le risque d’obésité de 22%. Les analysesfonctionnelles ont montré une diminution significative de 10,4% de l’activité catalytique de laprotéine PC1/3 pour le N221D, et une diminution non significative de l’activité catalytique dela protéine PC1/3 pour le cluster Q665E/S690T.L’implication du gène PCSK1 dans l’obésité monogénique a ensuite été entreprise parle séquençage des exons de PCSK1 chez 845 sujets obèses non-consanguins d’origineeuropéenne,. Huit nouvelles mutations non-synonymes ont été identifiées. L’étude des conséquences fonctionnelles des mutations détectées sur la protéine PC1/3 a montré que62.5% de ces mutations détectées étaient prédites délétères par les analyses in silico et 87.5%de ces mutations avaient un effet sur l’auto-activation ou sur l’activité enzymatique de PC1/3in vitro. Dans le but d’estimer le degré de pénétrance pour ces sept mutations pathogéniques,6,060 obèses et 6,274 sujets minces ont été génotypés, démontrant un enrichissement par sixde ces mutations PCSK1 chez les sujets obèses (P=0.007). Cette étude a mis en évidence pourla première fois une augmentation du risque d’obésité chez les porteurs hétérozygotes de mutations perte de fonction du gène PCSK1, confirmant un mode de transmission codominantde l’obésité avec une pénétrance incomplète. La pénétrance de l’obésité a été105estimée à 54.5% pour les porteurs hétérozygotes de mutations délétères PCSK1. Unedéficience partielle en PCSK1 pourrait expliquer environ 0.83% des formes extrêmesd’obésité et représenter la seconde forme la plus fréquente d’obésité monogénique après ladficience en MC4R.Pour conclure, en plus des formes syndromiques très rares d’obésité dues à unedéficience complète en PCSK1, ce travail a permis de démontrer le rôle des variants codantsfréquents non-synonymes dans le risque d’obésité, ainsi que l’importance longtempsinsoupçonné d’une déficience partielle en PCSK1 dans les formes monogéniques d’obésité.

  • Titre traduit

    Contribution of PCSK1 gene to monogenic and polygenic forms of obesity


  • Résumé

    Four whole genome studies basing on positional cloning approach revealed a region ofchromosome 5q linked to traits related to obesity, this region contained the gene coding forthe prohormone convertase 1 named PCSK1. Pc1 mutation in mice has been associated withobesity, hyperphagia and increased metabolic efficiency. In human, PCSK1 deficiency is amonogenic form of obesity. The first case of complete PCSK1 deficiency has been identifiedin 1997 and since two other cases were discovered. Deleterious PCSK1 mutations carrierswere either homozygous or compound heterozygous and presented severe phenotypes, such asobesity, intestinal troubles and endocrine disorders. Surprisingly, the family members whowere heterozygous for these mutations appeared clinically unaffected. Overall of these studieshighlighted PCSK1 as a candidate gene for obesity.We have therefore decided to assess the contribution of PCSK1 gene to polygenicobesity risk. To assess the contribution of PCSK1 to polygenic obesity risk, we genotyped tagsingle nucleotide polymorphisms in a total of 13,659 European individuals from eightindependent case-control or family-based cohorts. The non-synonymous variants rs6232,encoding N221D, and cluster rs6234-rs6235, encoding the Q665E-S690T pair, wereconsistently associated with obesity in adults and children (P=7.27 x 10-8 and P=2.31 x 10-12,respectively). Functional analysis revealed a significant impairment of the N221D mutant onPC1/3 protein catalytic activity.In continuity of this study we decided to assess the involvement of PCSK1 gene inmonogenic obesity, knowing that only three cases of complete PCSK1 deficiency have beenreported up to now. The objectives of this study were to evaluate the prevalence of rarePCSK1 mutations contributing to human obesity and to investigate the mode of inheritance ofobesity in the context of PCSK1 deficiency. We sequenced exons of the PCSK1 gene in 845non-consanguineous extremely obese subjects of European origin and we identified eightnovel PCSK1 non-synonymous mutations in eight carriers, all heterozygous. Wecharacterized the functional consequences of the detected mutations on PC1/3 protein and wefound that 62.5% of mutations detected were predicted to be deleterious in silico and werevealed that 87.5% of mutations had an effect on the autoactivation or on the enzymaticactivity of PC1/3 in vitro. In order to estimate the degree of penetrance for the sevenpathogenic mutations, we genotyped 6,060 obese and 6,274 lean subjects. We assessed a 6-fold enrichment of these PCSK1 mutations in obese subjects (P = 0.007). We provided thefirst evidence of an increased obesity risk in heterozygous carriers of loss of functionmutations in PCSK1 gene, confirming a co-dominant mode of transmission of obesity withincomplete penetrance for this gene. The penetrance of obesity was estimated to 54.5% for108heterozygous carriers of deleterious PCSK1 mutations. Partial PCSK1 deficiency mightexplain ~ 0.83% of extreme obesity.To conclude, in addition of the syndromic forms of obesity due to a complete PCSK1deficiency, we provided the strong evidence of the contribution of common non-synonymousvariants in obesity risk and we highlighted that a partial PCSK1 deficiency is associated withan increased risk of obesity.


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