Réseaux de régulation génétique : dynamique d'un gène autorégulé et modélisation de l'horloge circadienne de l'algue unicellulaire Ostreococcus tauri

par Pierre-Emmanuel Morant

Thèse de doctorat en Lasers, Molécules et Rayonnement Atmosphérique

Sous la direction de Marc Lefranc.


  • Résumé

    Les réseaux génétiques, constitués de gènes qui interagissent entre eux par l'intermédiaire de protéines régulatrices modulant leurs activités, sont des systèmes non linéaires qui présentent une variété de comportements dynamiques tels que la multistabilité ou les oscillations. Le développement des approches systémiques en biologie a permis l'identification de modules génétiques dont le comportement est quantitativement modélisable de sorte que leur fonction et leur structure puissent être étudiées et comprises. Notre expérience des systèmes non linéaires, ainsi que de la modélisation de systèmes expérimentaux, nous a conduit à l'étude de réseaux minimaux ayant la capacité d'osciller.Tout d'abord, nous avons revisité la dynamique d'un gène réprimé par sa propre protéine dans le cas où le taux de transcription ne s'adapte pas instantanément à la concentration en protéine mais est une variable dynamique. En effet, de nouvelles techniques de détection in vivo de l'ARN ont mis en évidence les salves de transcription d'un gène dans une cellule vivante. Nous avons obtenu un critère analytique pour l'apparition des oscillations entretenues et avons trouvé qu'elles nécessitent des mécanismes de dégradation moins non linéaires que pour une régulation infiniment rapide. Les prédictions obtenues par une approche déterministe ont été confirmées par des simulations stochastiques.Nous avons ensuite étudié un modèle mathématique minimal d'oscillateur circadien qui ajuste de façon surprenante les profils d'expression de deux gènes centraux de l'horloge de l'algue verte microscopique Ostreococcus tauri, TOC1 et CCA1. Outre cet accord entre théorie et expérience, nous avons constaté que le meilleur ajustement des données d'expression enregistrées en alternance jour/nuit est obtenu lorsqu'aucun paramètre du modèle ne dépend de l'intensité lumineuse, comme si l'oscillateur n'était pas sensible au cycle jour/nuit. Nous avons montré que ce phénomène contre-intuitif est en fait compatible avec un couplage à la lumière restreint à une fenêtre temporelle courte et judicieusement placée dans la journée. Cela confère à cette horloge circadienne une grande robustesse, de telle sorte que l'oscillateur est à la fois sensible à un éventuel déphasage nécessitant une remise à l'heure, et insensible aux fluctuations de l'intensité de la lumière du jour.

  • Titre traduit

    Gene regulatory networks : dynamics of a self-repressed gene and modeling of the circadian clock of the unicellular alga Ostreococcus tauri


  • Résumé

    Networks of genes interacting via regulatory proteins modulating their activities are highly nonlinear systems wich display a variety of dynamical behaviour, such multistability or oscillations. The development of systemic approaches in biology has put emphasis on identifying genetic modules whose behavior can be modeled quantitatively so that their function and structure can be studied and understood. Our experience in nonlinear systems and modeling of experimental systems has led us to study minimal oscillating networks. First, we have revisited the dynamics of a gene repressed by its own protein in the case where the transcription rate does not adapt instantaneously to protein concentration but is a dynamical variable. Indeed, burst-like gene transcription has been monitored with new in vivo technique for tracking single-RNA molecule. We have derived analytical criteria for the appearance of sustained oscillations and found that they require degradation mechanisms much less nonlinear than for infinitely fast regulation. Deterministic predictions are confirmed by stochastic simulations of this minimal genetic oscillator. Secondly, we have studied a minimal mathematical model of a circadian oscillator, wich is in surprisingly good agreement with expression profiles of two central clock genes TOC1 and CCA1 of the microscopic green alga Ostreococcus tauri. We not only found that this two-gene transcriptional loop model can reproduce almost perfectly transcript and protein profiles but observed that excellent adjustment of data recorded under light/dark alternation is obtained when no model parameter depends on light intensity. Furthermore, we have shown that this paradoxical behaviour is in fact compatible with a coupling to light that is confined to short temporal windows and judiciously scheduled during the day. This circadian clock is robust in that the oscillator is both sensitive to phase shifts when resetting is required and insensitive to daylight fluctuations.

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