Etude des nouvelles méthodologies de fonctionnalisation directe palladocatalysées de la liaison C-H en série oxazole-4-carboxylate : application à la synthèse de molécules naturelles et de sondes fluorescentes oxazoliques

par Cécile Verrier

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Francis Marsais et de Christophe Hoarau.

Soutenue le 03-03-2010

à Rouen, INSA , dans le cadre de École doctorale Normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Chimie Organique et Bioorganique - Réactivité et Analyse. COBRA (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) (laboratoire) et de Chimie Organique et Bioorganique : Reactivité et Analyse (laboratoire) .

Le président du jury était Marco A. Ciufolini.

Le jury était composé de Jieping Zhu.

Les rapporteurs étaient Henri Doucet, Olivier Baudoin.


  • Résumé

    Les méthodes de synthèse d’hétérocycles fonctionnalisés suscitent un vif intérêt de la part de l’industrie pharmaceutique et sont d’une grande importance pour la synthèse de produits naturels et le développement des nano-sciences. La chimie organométallique a révolutionné les approches de fonctionnalisation d’hétérocycles et actuellement le développement de méthodes alternatives aux couplages croisés basées sur la fonctionnalisation directe de la liaison C-H catalysées par un métal de transition, qui sont plus attractives en terme d’économie d’atomes et de chimioselectivité, est fortement étudié. Toutefois une réelle valorisation de ces techniques repose essentiellement sur un accroissement de la diversité et des techniques de contrôle du site de la substitution. Ce travail s’inscrit dans ce programme de développement en série oxazolique dont l’une des principales difficultés réside dans la compétitivité des positions 2 et 5 du noyau oxazole. Le projet a été centré en particulier sur l’étude de la fonctionnalisation directe régiosélective de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle qui a été sélectionné en raison de sa haute valeur ajoutée en synthèse totale, la modularité chimique apportée par la fonction ester et une plus grande discrimination électronique et environnementale des positions 2 et 5 par rapport à l’oxazole nu. La première partie du travail a été axée sur l’établissement d’un nouveau procédé d’hétéroarylation pallado-catalysé régiosélectif en position 2 de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle avec une large gamme d’(hétéro)aromatiques iodés, bromés et chlorés, basé sur l’emploi spécifique de deux ligands, le Cy-JohnPhos et la tri-o-tolylphosphine dans deux solvants, le dioxane et le toluène. Dans le cadre d’une collaboration avec le Dr Doucet de l’Université de Rennes portant sur le développement de systèmes catalytiques plus "éco-compatibles", une étude préliminaire de remplacement du toluène par le diéthylcarbonate a également été réalisée avec succès. Une procédure étendue de vinylation, de benzylation et de méthylation directes régiosélectives en position 2 de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle a également été développée. Les méthodologies de fonctionnalisation directes de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle ont ensuite été mises à profit pour accéder aux oxazoles 2-mono- et 2,5-difonctionnalisés. Trois nouvelles synthèses totales de la balsoxine, de la texaline et de l’annulonine ont ainsi pu être proposées. De plus, dans le contexte actuel du développement de nouveaux fluorophores pour la chimie de détection, un panel d’analogues DPO-4-carboxylates et POPOP-4-dicarboxylates a été obtenu. Trois analogues possédant un déplacement de Stokes amélioré tout en conservant un très bon rendement quantique ont été identifiés. La dernière partie de ce travail a été consacrée à un examen détaillé de trois paramètres du processus d’arylation directe pallado-catalysé de l’oxazole-4-carboxylate d’éthyle, la demande électronique, la force basique mesurée par incorporation de deuterium, et l’influence de la base sur la réussite du couplage. Il a permis de dégager deux modes d’activation principaux, la déprotonation/métallation ortho-dirigée (ODM) et la métallation/déprotonation concertée (CMD), dont le site d’action dépend essentiellement de la nature du solvant.

  • Titre traduit

    Study of novel methodologies of pallado-catalyzed direct C-H bond functionalization in oxazole-4-carboxylate serie : application to the synthesis of oxazolic natural products and fluorescent probes


  • Résumé

    Development of versatile synthetic routes towards functionalized heterocycles is of main importance for pharmaceutical, total synthesis and materials. The organometallic chemistry has revolutionized the access to functionalized heterocycles and the development of more practical, chimioselective and atom-economy transition metal-catalyzed direct C-H functionalization methodology is currently actively examined as alternatives to the experimentally restrictive and highly used cross-coupling reactions. However, a possible valorisation of such synthetic approach in several fields of chemistry dramatically depends on the development of novel methods for controlling the site and the nature of the substitution. The project is concerned with the challenging oxazole serie for which the 2 and 5 positions are highly competitive, and has been first focused on the study of the direct C-H bond heteroarylation of the selected ethyl oxazole-4-carboxylate which is a ready available and highly valuable in total synthesis scaffold. Moreover interestingly this model exhibits a more electronically and environmental difference between the 2 and 5 competitive sites coupling than the naked oxazole. Thus, the first part of the work lead to the development of a novel regioselective direct C-H bond heteroarylation of ethyl oxazole-4-carboxylate with broad iodo-, bromo- and chloroheteroaromatics using specifically both Cy-JohnPhos and tri-otolylphosphine ligands in dioxane and toluene as solvents. Moreover, the use of the more biodegradable diethylcarbonate as an alternative to toluene as solvent was successfully accomplished through a partnership with Dr Doucet of Université de Rennes concerned with the development of green catalysts. An extended protocol for regioselective direct C-H vinylation, benzylation and methylation of ethyl oxazole-4-carboxylate protocol was also proposed. The previous developed direct C-H heteroarylation methodologies in oxazole-4-carboxylate serie were then first applied to the preparation of 2-mono- and 2,5-difunctionalized oxazoles. Three novel total syntheses of balsoxin, texaline and annulonine, were achieved. In a current context of the designing of original fluorophores for the field of molecular interactions detection, a library of DPO-4-carboxylates and POPOP-4-dicarboxylates was prepared. Interestingly, three novel analogs exhibit a much more better Stokes-shift than DPO and POPOP references with a high-preserved quantum yield. The last part of this work was devoted to the examination of three parameters of the palladium-catalyzed direct C-H arylation in oxazole-4-carboxylate serie, the electronic demand, the basic strength measured by deuterium incorporation and its influence on the success of the direct coupling, allowed us to highlight two main activation pathways, the ortho-directed deprotonation métallation (ODM) and the concerted metallation deprotonation (CMD), that act differently and at different sites depending mainly on the nature of the solvent.


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