Rôle des hydroxy-alkénals, dérivés de peroxydation lipidique, dans la physiopathologie de l'insulino-résistance : effets du 4-hydroxy-2-hexénal et du 4-hydroxy-2-nonénal sur les voies de signalisation et la fonction biologique de l'insuline

par Nicolas Pillon

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Michel Lagarde et de Christophe Soulage.

Soutenue en 2010

à Lyon, INSA .


  • Résumé

    Le stress oxydant semble impliqué dans le développement de la résistance périphérique à l'insuline conduisant au diabète de type 2. Les membranes biologiques, par leur richesse en acides gras polyinsaturés, constituent des cibles privilégiées pour les espèces oxydantes. La peroxydation des membranes biologiques est ainsi à l'origine de la production de nombreuses espèces réactives parmi lesquelles les aldéhydes 4-hydroxy-2-hexénal (HHE) et 4-hydroxy- 2- nonénal (HNE), dérivant respectivement de la peroxydation des acides gras polyinsaturés des familles omega-3 et omega-6. La présente étude démontre que la concentration plasmatique de HHE est augmentée chez l'homme et chez le rat au cours du diabète et qu'une injection intraveineuse de HHE conduit au développement d'une résistance à l'insuline chez le rat. Sur des lignées de cellules musculaires (L6C5) et d'adipocytes (3T3-Ll) en culture, HHE et HNE provoquent une carbonylation massive des protéines cellulaires et induisent une insulino-résistance en perturbant le transport de glucose ainsi que les voies de signalisation de l'insuline. Ces effets délétères peuvent être contrecarrés par une augmentation du glutathion réduit ou par des traitements antioxydants. HHE et HNE peuvent également former des adduits covalents sur l'insuline, diminuant ainsi son effet hypoglycémiant in vivo et la stimulation du transport de glucose in vitro. HHE et HNE sont impliqués dans le développement de l'insulino-résistance en perturbant à la fois les voies intracellulaires de signalisation et la fonction biologique de l'insuline. Ils constituent donc des cibles pharmacologiques potentielles pour la prévention du diabète de type 2.

  • Titre traduit

    = Role of hydroxy-alkenals, derived from lipid peroxidation, in the pathophysiology of insulin-resistance


  • Résumé

    Oxidative stress appears to be involved in the development of peripheral insulin resistance leading to type 2 diabetes. Biological membranes, because of their high polyunsaturated fatty acids, are prime targets for oxidant species. Peroxidation of biological membranes is responsible for the production of many reactive species including aldehydes 4- hydroxy-2-hexenal (HHE) and 4-hydroxy-2-nonenal (HNE), respectively derived from the peroxidation of omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids. This study demonstrates that plasma concentration of HHE is increased in humans and rats during diabetes, and that intravenous injection of HHE lead to the development of insulin resistance in rats. In muscle cells (L6C5) and adipocytes (3T3-Ll), HHE and HNE cause massive carbonylation of cellular proteins and induce insulin resistance by disrupting glucose transport and the signaling pathways of insulin. These disorders can be reversed by an increase of reduced glutathione or by antioxidant treatment. HHE and HNE can also form covalent adducts on insulin, thereby reducing its hypoglycemic effect in vivo and stimulation of glucose transport in vitro. HHE and HNE are involved in the development of insulin resistance by disrupting both the intracellular signaling pathways and biological function of insulin. They are therefore potential drug targets for the prevention of type 2 diabetes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (180 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 123-144

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  • Bibliothèque : Institut national des sciences appliquées (Villeurbanne, Rhône). Service Commun de la Documentation Doc'INSA.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : C.83(3668)
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